Stivarga

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Ostatnio zmodyfikowany: 2023-12-15 07:40

Stivarga: instrukcje użytkowania i recenzje

1. Zwolnij formę i skład
2. Właściwości farmakologiczne
3. Wskazania do stosowania
4. Przeciwwskazania
5. Sposób stosowania i dawkowanie
6. Efekty uboczne
7. Przedawkowanie
8. Instrukcje specjalne
9. Stosowanie w ciąży i laktacji
10. Stosowanie w dzieciństwie
11. Przy zaburzeniach czynności nerek
12. Za naruszenia funkcji wątroby
13. Stosowanie u osób starszych
14. Interakcje lekowe
15. Analogi
16. Warunki przechowywania
17. Warunki wydawania aptek
18. Recenzje
19. Cena w aptekach

Nazwa łacińska: Stivarga

Kod ATX: L01XE21

Substancja czynna: regorafenib (regorafenib)

Producent: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Niemcy)

Opis i aktualizacja zdjęć: 27.11.2018

Stivarga jest lekiem przeciwnowotworowym, inhibitorem kinazy białkowej.

Uwolnij formę i kompozycję

Postać dawkowania - tabletki powlekane: jasnoróżowe, owalne; tłoczenie z jednej strony - BAYER, z drugiej - „40” (28 tabletek + 1 środek pochłaniający wilgoć w białej nieprzezroczystej butelce z polietylenu, zamkniętej zakrętką z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, wyposażona we wkładkę uszczelniającą; w pudełku kartonowym 1 lub 3 butelki i instrukcja na temat stosowania preparatu Stivarga).

Skład na 1 tabletkę:

substancja czynna: regorafenib - 40 mg;
składniki pomocnicze: kroskarmeloza sodowa - 154 mg, powidon - 25 - 160 mg, stearynian magnezu - 3,6 mg, koloidalny dwutlenek krzemu - 2,4 mg, MCC (celuloza mikrokrystaliczna) - 100 mg;
otoczka filmu: różowy Opadry II ^TM 85G35294 [czerwony tlenek żelaza (E172), żółty tlenek żelaza (E172), makrogol / PEG 3350, lecytyna, alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, tytanu dwutlenek (E171), talk] - 12 mg.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania regorafenibu opiera się na jego działaniu hamującym na liczne kinazy białkowe, w tym zaangażowane w angiogenezę nowotworów (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezę (KIT, RET, RAF-1, BRAF i BRAF ^v600E), a także zawarte w mikrośrodowisku guza (PDGFR, FGFR).

Na przykład regorafenib hamuje zmutowaną kinazę KIT, która jest kluczowym czynnikiem onkogennym w rozwoju guzów zrębu przewodu pokarmowego (GIT), blokując w ten sposób proliferację komórek nowotworowych. Zgodnie z wynikami badań przedklinicznych stwierdzono, że regorafenib ma wyraźne działanie przeciwnowotworowe, wykazane w szerokim zakresie modeli nowotworów (w tym w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego i raku jelita grubego). Działanie preparatu Stivarga wynika z jego działania antyangiogennego i antyproliferacyjnego. Ponadto regorafenib wykazał działanie przeciwprzerzutowe in vivo. Jego główne metabolity M-2 i M-5 są porównywalne pod względem skuteczności w modelach in vitro i in vivo do regorafenibu.

Farmakokinetyka

Główne cechy farmakokinetyczne preparatu Stivarga:

wchłanianie: po zażyciu tabletek regorafenibu średnia względna biodostępność w porównaniu z regorafenibem w postaci roztworu doustnego wynosi 69-83%. Średnia wartość maksymalnego stężenia w osoczu (C _max) regorafenib, około 2,5 mg / l, jest osiągane 3-4 godziny po doustnym podaniu pojedynczej dawki 160 mg (4 tabletki po 40 mg). Najwyższy poziom regorafenibu i jego głównych metabolitów M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetyl), które wykazują aktywność farmakologiczną, obserwuje się w przypadku przyjmowania leku Stivarga po śniadaniu zawierającego niewielką ilość tłuszczu w porównaniu z przyjmowaniem tabletki po śniadaniu o dużej zawartości tłuszczu lub na czczo. W porównaniu z przyjmowaniem leku na pusty żołądek ekspozycja na regorafenib przyjmowany po śniadaniu o dużej zawartości tłuszczu wzrasta o 48%, gdy przyjmowany jest po śniadaniu o niskiej zawartości tłuszczu - o 36%. W przypadku przyjmowania leku Stivarga po śniadaniu o niskiej zawartości tłuszczu, ekspozycja na aktywne metabolity regorafenibu (M-2 i M-5) jest większa, a po śniadaniu z dużą zawartością tłuszczu - mniejsza.niż na czczo;
rozkład: na krzywej farmakokinetycznej „stężenie - czas” w regorafenibie i jego głównych metabolitach po przyjmowaniu leku Stivarga przez 24 godziny wyróżniono kilka wartości szczytowych, które są spowodowane recyrkulacją regorafenibu przez wątrobę i jelita. In vitro substancja wykazuje wysoki związek z białkami osocza krwi - na poziomie 99,5% związek z białkami krwi jej aktywnych metabolitów M-2 i M-5 jest wyższy i wynosi odpowiednio 99,8% i 99,95%;
biotransformacja: regorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie na drodze utleniania z udziałem izoenzymu CYP3A4, a także poprzez glukuronidację z udziałem enzymu UGT1A9 do dwóch głównych i sześciu wtórnych farmakologicznie nieaktywnych metabolitów. Aktywność farmakologiczna głównych krążących metabolitów regorafenibu w osoczu (M-2 i M-5) oraz ich stacjonarne stężenie we krwi (_Css) są podobne do działania regorafenibu. Pod wpływem mikroflory przewodu pokarmowego metabolity są zdolne do regeneracji i ulegają hydrolizie, po czym możliwa jest ponowna absorpcja niesprzężonego leku i jego metabolitów, tzw. recyrkulacja wątrobowo-jelitowa;
wydalanie: po podaniu doustnym produktu Stivarga okres półtrwania (T _1/2) regorafenibu i aktywnego metabolitu M-2 w osoczu wynosi 20–30 godzin. W przypadku metabolitu M-5 wartość ta wynosi około 60 godzin (zakres od 40 do 100 godzin). Do 90% dawki leku znakowanego radioaktywnie jest wydalane w ciągu 12 dni po podaniu: 71% wydalane jest przez jelita (jako związek wyjściowy - 47%, w postaci metabolitów - 24%), około 19% jest wydalane przez nerki w postaci glukuronidów. Wydalanie glukuronidów przez nerki w stanie równowagi jest zmniejszone i wynosi <10%. Związek macierzysty znajdujący się w kale może być produktem rozkładu glukuronidów w przewodzie pokarmowym, wynikiem redukcji metabolitu M-2 (N-tlenku) lub pozostałej części niewchłoniętego leku.

Po osiągnięciu C _ss ogólnoustrojowe działanie regorafenibu przy dawce nieprzekraczającej 60 mg (1,5 tabletki) zwiększa się proporcjonalnie; przy wyższych dawkach zależność ta jest mniej proporcjonalna. Kumulacja substancji po osiągnięciu C _{ss jest} około 2 razy większa niż jej poziom w osoczu, co odpowiada T _1/2 i częstości przyjmowania leku Stivarga.

Przyjmowanie regorafenibu doustnie w dawce 160 mg (4 tabletki) zapewnia średnie _Css w osoczu krwi wynoszące 3,9 mg / l (8,1 μmol). Korelacja osoczowa C _max regorafenibu i C _min regorafenibu jest mniejsza niż 2.

Oba aktywne metabolity (zarówno M-2, jak i M-5) charakteryzują się nieliniową kumulacją w osoczu krwi. Dzięki pojedynczej dawce regorafenibu ich stężenia są znacznie niższe niż związku macierzystego. Przy długotrwałym stosowaniu metabolitów C _ss i regorafenibu są porównywalne.

Cechy parametrów farmakokinetycznych dla różnych grup pacjentów:

zaburzenia czynności wątroby: łagodna do umiarkowanej niewydolność wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Child-Pugh) - parametry farmakokinetyczne regorafenibu nie różnią się od parametrów u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) - Nie badano farmakokinetyki regorafenibu. Ponieważ wątroba odgrywa ważną rolę w wydalaniu regorafenibu, działanie leku Stivarga może się nasilać u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami;
zaburzenia czynności nerek: łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek - w stanie równowagi ekspozycja na regorafenib i jego metabolity M-2 i M-5 nie różnią się od obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ciężka lub schyłkowa niewydolność nerek - Nie badano farmakokinetyki regorafenibu;
zaawansowany wiek: w przedziale wiekowym 29–85 lat nie stwierdzono wpływu wieku chorego na farmakokinetykę produktu Stivarga;
pochodzenie etniczne, płeć: nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce regorafenibu w zależności od rasy i płci pacjenta;
elektrofizjologiczne aspekty czynności serca (wydłużenie odstępu QT): u chorych na raka wydłużenie odstępu QT w stanie równowagi nie ujawniło się podczas przyjmowania leku Stivarga w dawce 160 mg (4 tabletki).

Wskazania do stosowania

Stivarg jest zalecany w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami u pacjentów, którzy już przeszli lub nie są wskazani do chemioterapii lekami fluoropirymidynowymi. Stivarga jest stosowana w leczeniu czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oraz w leczeniu receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).

Lek jest przepisywany w leczeniu nieoperacyjnych lub przerzutowych guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego, gdy postępują one podczas leczenia imatynibem i sunitynibem lub gdy pacjent nie toleruje tego typu terapii.

Wykazano podawanie produktu Stivarga w przypadku raka wątrobowokomórkowego u pacjentów, którzy przeszli już cykl leczenia sorafenibem.

Przeciwwskazania

Absolutny:

niewydolność wątroby klasy C (ciężka) według klasyfikacji Child-Pugh;
niewydolność nerek w stadium końcowym (brak doświadczenia w stosowaniu klinicznym);
okres ciąży i karmienia piersią (laktacja);
dzieci i młodzież poniżej 18 roku życia;
indywidualna nadwrażliwość na regorafenib, a także na jakikolwiek inny składnik leku.

Względne przeciwwskazania, w przypadku których należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Stivarga:

zaburzenia czynności wątroby klasy A i B (łagodne i umiarkowane) według klasyfikacji Child-Pugh;
obecność czynników ryzyka krwawienia, łączone stosowanie z antykoagulantami i innymi lekami, które zwiększają ryzyko krwawienia;
Choroba niedokrwienna serca (choroba niedokrwienna serca).

Stivarga, instrukcje użytkowania: metoda i dawkowanie

Tabletki są przeznaczone do podawania doustnego i należy je połykać w całości i popijać wodą.

Stivarga powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przeciwnowotworowym.

Kurs trwa 4 tygodnie i obejmuje 3-tygodniowy okres przyjmowania leku w zalecanej dawce dobowej 160 mg (4 tabletki po 40 mg) oraz tygodniową przerwę w przyjmowaniu leku Stivarga (w 4. tygodniu od rozpoczęcia leczenia).

Tabletki przyjmuje się codziennie o tej samej porze, po posiłku zawierającym niewielką (poniżej 30%) ilość tłuszczu.

W przypadku pominięcia kolejnego przyjęcia leku Stivarga tabletkę należy przyjąć tego samego dnia, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Nie można przyjąć podwójnej dawki jednego dnia w celu zrekompensowania pominiętej dawki leku.

Jeśli po przyjęciu leku wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej tabletki leku Stivarga.

Zaleca się kontynuowanie leczenia tak długo, jak długo utrzymuje się skuteczność kliniczna leku lub do wystąpienia niedopuszczalnego działania toksycznego.

Maksymalna dawka terapeutyczna regorafenibu wynosi 160 mg (4 tabletki). Subiektywna tolerancja i bezpieczeństwo terapii mogą wymagać czasowego zaprzestania jej stosowania i / lub zmniejszenia dawki produktu Stivarga. Na każdym etapie dostosowywania dawki zmniejsza się ją o 40 mg (1 tabletka), najmniejsza zalecana dawka dobowa to 80 mg.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności regorafenibu w zależności od płci lub pochodzenia etnicznego pacjenta, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Stivarga z uwzględnieniem tych różnic.

Skutki uboczne

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, oceniających ogólny profil bezpieczeństwa produktu Stivarga, wzięło udział ponad 4,8 tys. Pacjentów, którzy otrzymali leczenie w III fazie choroby. Grupa obejmowała 636 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, 132 z GIST (guz podścieliska przewodu pokarmowego) i 374 z rakiem wątrobowokomórkowym.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (na 100 pacjentów w 30 lub więcej przypadkach) były astenia, zmęczenie, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, dysfonia, biegunka, zmniejszony apetyt / spożycie pokarmu, podwyższone ciśnienie krwi (BP), zmiany zakaźne.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były uszkodzenie wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i krwawienie.

Podczas stosowania produktu Stivarga w badaniach klinicznych obserwowano działania niepożądane ze strony układów i narządów człowieka, wymienione poniżej (rozkład według częstości rejestracji według następującej skali: bardzo często - więcej niż 0,1; często - 0,01-0,1; rzadko - 0,001-0,01; rzadko - 0,0001-0,001):

krew i układ limfatyczny: bardzo często - trombocytopenia, anemia; często - leukopenia;
układ sercowo-naczyniowy: bardzo często - krwawienie ¹, wzrost ciśnienia krwi; rzadko - zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca, przełom nadciśnieniowy;
układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często - dysfonia;
Przewód pokarmowy: bardzo często - biegunka, zapalenie jamy ustnej, nudności / wymioty; często - zaburzenia smaku (zaburzenia smaku), suchość błony śluzowej jamy ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie żołądka i jelit; rzadko - perforacja przewodu pokarmowego ¹, przetoki żołądka i jelit;
skóra i tkanka podskórna: bardzo często - LPS (zespół dłoniowo-podeszwowy), wysypki skórne, łysienie; często - zwiększona suchość skóry, złuszczające zapalenie skóry; rzadko - grzybica paznokci, rumień wielopostaciowy; rzadko - zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (toksyczna nekroliza naskórka);
układ wątrobowo-żółciowy: bardzo często - hiperbilirubinemia; często - zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych; rzadko - ciężkie zaburzenia czynności wątroby ^{1 *};
układ nerwowy: bardzo często - bóle głowy (bóle głowy); często drżenie; rzadko - odwracalna tylna encefalopatia (zespół);
nerki i drogi moczowe: często - białkomocz;
tkanka mięśniowo-szkieletowa i łączna: często - sztywność mięśni;
układ hormonalny: często - niedoczynność tarczycy;
metabolizm i odżywianie: bardzo często - zmniejszony apetyt / spożycie pokarmu; często - hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hiperurykemia;
dane laboratoryjne i instrumentalne: bardzo często - zmniejszenie masy ciała; często - wzrost aktywności amylazy i lipazy, odchylenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (MHO) od normy;
łagodne, złośliwe, nieokreślone nowotwory (w tym cysty i polipy): rzadko - rogowiak kolczystokomórkowy skóry, rak kolczystokomórkowy skóry;
infekcje i zarażenia: bardzo często - zmiany zakaźne;
zaburzenia ogólne: bardzo często - astenia / ogólne osłabienie, hipertermia, ból o różnej lokalizacji, zapalenie błon śluzowych.

¹ Zgłoszono śmierć w wyniku działania niepożądanego.

^** Spełnia kryteria międzynarodowej grupy roboczej ekspertów ds. Leczniczych uszkodzeń wątroby.

Według badań klinicznych:

zaburzenia czynności wątroby: zaburzenia czynności wątroby w większości epizodów rozpoczęły się w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia i charakteryzowały się uszkodzeniem hepatocytów przy jednoczesnym wzroście aktywności aminotransferaz wątrobowych, ponad 20-krotnie wyższym niż GGN, oraz wzrostem stężenia bilirubiny. Ciężkie uszkodzenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym u pacjentów narodowości japońskiej, którzy otrzymali lek Stivarga, obserwowano częściej niż u pacjentów innych narodowości (odpowiednio około 1,5% i mniej niż 0,1%);
krwawienie: zgodnie z wynikami badań III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga całkowita częstość krwawień wyniosła 18,2%, w grupie placebo - 9,5%. W większości przypadków krwawienie było łagodne (1.) lub umiarkowane (2.) - 15,2%. Najczęściej odnotowywano krwawienia z nosa - 6,1%. Zgony w wyniku utraty krwi były rzadkie - 0,7% i były związane głównie z uszkodzeniem układu pokarmowego, oddechowego i moczowo-płciowego;
Zmiany zakaźne: Zgodnie z wynikami badań III fazy kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga prawdopodobieństwo wystąpienia chorób zakaźnych było większe niż w grupie placebo (odpowiednio 31,6% i 17,2%). Zakażenia w grupie otrzymującej lek miały częściej łagodne (1.) lub umiarkowane (2.) nasilenie - 23% (w tym zakażenia dróg moczowych - 5,7%, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła - 4%, kandydoza skóry / błony śluzowe i grzybica układowa - 3,3%, zapalenie płuc - 2,6%). Częstość zgonów z powodu rozwoju infekcji była częściej obserwowana u pacjentów otrzymujących Stivarga i wynosiła 1% w porównaniu z 0,3% w grupie placebo; były związane przede wszystkim z zakaźnym uszkodzeniem układu oddechowego;
LPS, czyli erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa: zgodnie z wynikami badań III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo, całkowita częstość występowania LPS u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami otrzymujących leczenie produktem leczniczym Stivarga wynosiła 51,4%, w grupie placebo wskaźnik ten wynosił 6,5%. W guzach podścieliskowych przewodu pokarmowego całkowita częstość występowania LPS u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga wynosiła 66,7%, aw grupie placebo - 15,2%. W raku wątrobowokomórkowym w grupie otrzymującej lek LPS obserwowano u 51,6%, w grupie placebo - u 7,3%. Większość przypadków LPS w grupie otrzymującej lek obserwowano w pierwszym cyklu leczenia i częściej miały one nasilenie łagodne (1.) lub umiarkowane (2.): z przerzutowym rakiem jelita grubego - 34,3%, z guzami podścieliskowymi przewodu pokarmowego - 44 7%,z rakiem wątrobowokomórkowym - 39,3%. Częstość występowania LPS 3. stopnia u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego / guzami podścieliskowymi przewodu pokarmowego / rakiem wątrobowokomórkowym wynosiła odpowiednio 17,1% / 22% / 12,3%;
wzrost ciśnienia krwi: zgodnie z wynikami badań III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo, całkowita częstość przypadków podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami przyjmujących lek Stivarga wynosiła 29,6%, u osób z grupy placebo - 7,5%. W przypadku guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego ogólna częstość występowania podwyższonego ciśnienia krwi u pacjentów otrzymujących lek wynosiła 60,6% w porównaniu z 25,8% w grupie placebo. W raku wątrobowokomórkowym ogólna częstość występowania podwyższonego ciśnienia krwi u pacjentów otrzymujących lek wynosiła 31% w porównaniu z 6,2% w grupie placebo. Większość przypadków podwyższonego ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów otrzymujących lek Stivarga odnotowano w pierwszym cyklu leczenia i miało łagodne (1.) i umiarkowane (2.) nasilenie: w przerzutowym raku jelita grubego - 20,9%, w guzach podścieliskowych przewodu pokarmowego. - 31,1%,z rakiem wątrobowokomórkowym - 15,8%. Wzrost ciśnienia krwi III stopnia wyniósł: z przerzutowym rakiem jelita grubego - 8,7%, z guzami podścieliskowymi przewodu pokarmowego - 27,3%, z rakiem wątrobowokomórkowym - 15,2%. Podwyższenie ciśnienia krwi ciężkiego (4) stopnia odnotowano 1 raz u pacjenta z guzem podścieliskowym przewodu pokarmowego;
Białkomocz: W badaniach III fazy kontrolowanych placebo, skumulowana częstość występowania białkomoczu związanego z leczeniem wśród pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami wynosiła 9,1% w porównaniu z 1,9% w grupie placebo. Po wystąpieniu białkomoczu w grupie przyjmującej lek u 35,6% pacjentów, w grupie placebo - u 54,5% stan nie powrócił do wartości wyjściowych. W guzach podścieliskowych przewodu pokarmowego ogólna częstość występowania białkomoczu u pacjentów leczonych lekami wynosiła 6,8% w porównaniu z 1,5% w grupie placebo;
patologie układu sercowo-naczyniowego: zgodnie z wynikami wszystkich badań klinicznych, działania niepożądane w postaci chorób serca (o różnym nasileniu) podczas terapii produktem leczniczym Stivarga były częściej rejestrowane u pacjentów w wieku 75 lat i starszych (N = 410) niż u pacjentów poniżej 75 lat (N = 4108) - odpowiednio 13,7% i 6,5%;
dane z badań laboratoryjnych i instrumentalnych: zgodnie z wynikami dwóch badań III fazy kontrolowanych placebo, stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) było wyższe niż VGN u 34,6% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Stivarga oraz u 17,2% pacjentów z grupy placebo. Stężenie TSH przekraczające VGN 4-krotnie odnotowano u 6,5% pacjentów otrzymujących lek i u 1,3% osób z grupy placebo. Stężenie wolnej trójjodotyroniny (wolnej T3), które nie osiągnęło dolnej granicy normy, stwierdzono u 29,2% pacjentów w grupie otrzymującej lek oraz u 20,4% badanych w grupie placebo. Stężenie wolnej tyroksyny (wolnej T4), które nie osiągnęło dolnej granicy normy, stwierdzono u 8,1% pacjentów w grupie otrzymującej lek i 5,6% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących leczenie produktem leczniczym Stivarga około 4,W 6% przypadków wystąpiła niedoczynność tarczycy, wymagająca wyznaczenia hormonalnej terapii zastępczej.

Przedawkować

W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali Stivarga w maksymalnej dawce dobowej 220 mg. Przy takim przedawkowaniu najczęstszymi działaniami niepożądanymi były reakcje skórne, biegunka, dysfonia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, zmniejszony apetyt, podwyższone ciśnienie krwi i ogólne osłabienie.

W przypadku leczenia przedawkowania regorafenibu należy natychmiast przerwać stosowanie leku Stivarga i rozpocząć standardowe leczenie objawowe, pod warunkiem, że pacjent jest pod nadzorem lekarza do czasu ustabilizowania się stanu.

Specyficzne antidotum na regorafenib nie jest znane.

Specjalne instrukcje

Dzienna dawka leku Stivarga (4 tabletki - 160 g) zawiera sód - 2,427 mmol (55,8 mg). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie niskosolnej lub bezsolnej i monitorowaniu spożycia sodu.

Dzienna porcja preparatu Stivarga (4 tabletki - 160 g) zawiera 1,68 mg lecytyny pozyskiwanej z soi.

Nie określono tolerancji leku u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej otrzymywali terapię sorafenibem (u których został on anulowany z powodu toksyczności lub tolerancji tylko małych dawek sorafenibu mniejszych niż 400 mg / dobę), ponieważ ilość danych uzyskanych w kluczowym badaniu kontrolowanym placebo Faza III nie wystarczyła.

Wpływ na wątrobę

W trakcie leczenia produktem leczniczym Stivarga często notowano nieprawidłowości w parametrach badań biochemicznych czynności wątroby [aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) i bilirubiny]. U niewielkiego odsetka pacjentów obserwowano poważne naruszenia wyników testów wątrobowych (3–4 stopnie nasilenia) i klinicznie wyraźne naruszenia czynności wątroby (w tym śmiertelne).

Przed rozpoczęciem terapii zaleca się analizę wskaźników czynności wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina). Ponadto podczas pierwszych dwóch miesięcy przyjmowania leku Stivarga konieczne jest monitorowanie czynności wątroby co najmniej raz na 2 tygodnie, a następnie co najmniej raz w miesiącu, jeśli to konieczne, zgodnie ze wskaźnikami klinicznymi.

Ponieważ regorafenib jest inhibitorem glukuronylotransferazy difosforanu urydyny (UGT1A1), może powodować łagodną pośrednią (nieskoniugowaną) hiperbilirubinemię u pacjentów z zespołem Gilberta.

W przypadku pogorszenia wskaźników czynności wątroby związanych z leczeniem produktem leczniczym Stivarga (przy braku innych oczywistych przyczyn, np. Żółtaczka obturacyjna lub rozwój choroby podstawowej) wymagane jest dostosowanie dawki leku i monitorowanie stanu pacjenta.

Infekcje

W przypadku terapii Stivargą u pacjentów odnotowuje się wzrost częstości chorób zakaźnych, z których część kończy się śmiercią. Pogarszanie się stanu pacjenta na tle postępu infekcji wymaga rozważenia kwestii przerwania leczenia.

Krwawienie

Ze stosowaniem produktu Stivarga wiąże się udowodniony klinicznie wzrost częstości krwawień, z których część kończy się śmiercią. Pacjenci z czynnikami ryzyka krwawienia i, jeśli to konieczne, łącznym stosowaniem regorafenibu z antykoagulantami (warfaryna, fenprokumon) lub innymi lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia, wymagają monitorowania parametrów krzepnięcia, a także ogólnego badania krwi.

Pacjenci z marskością wątroby przed rozpoczęciem terapii muszą przejść badanie i kontynuację leczenia żylaków przełyku zgodnie ze standardowym podejściem. Pojawienie się ciężkiego krwawienia, w którym konieczna jest interwencja ratunkowa, wymaga rozważenia kwestii zatrzymania kursu.

Perforacja i przetoki przewodu pokarmowego

U pacjentów otrzymujących Stivarga odnotowano epizody perforacji przewodu pokarmowego (aż do śmierci) i powstawanie przetok żołądkowo-jelitowych. Zdarzenia te są związane z obecnością guzów w jamie brzusznej.

W przypadku perforacji ścian przewodu pokarmowego lub powstania przetok należy przerwać leczenie produktem leczniczym Stivarga.

Choroba niedokrwienna serca i zawał mięśnia sercowego

Regorafenib zwiększa częstość występowania choroby wieńcowej i zawału mięśnia sercowego.

Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub pojawieniem się dusznicy bolesnej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem kursu, pacjenci ze świeżym zawałem mięśnia sercowego (od 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii) i niewydolnością serca klasy II i wyższej według klasyfikacji NYHA (Nowy Jork stowarzyszenie kardiologiczne).

W przypadku choroby niedokrwiennej serca konieczne jest monitorowanie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych niedokrwienia mięśnia sercowego, a jeśli wystąpią, należy przerwać terapię produktem leczniczym Stivarga do czasu normalizacji stanu pacjenta. Decyzję o wznowieniu leczenia lekarz powinien podjąć po dokładnej ocenie stosunku korzyści płynących z przyjmowania leku do potencjalnych zagrożeń w każdym indywidualnym przypadku. Jeśli kliniczne objawy niedokrwienia nie ustąpią, nie należy wznawiać leczenia.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga zgłaszano przypadki odwracalnej tylnej encefalopatii. Objawami PRES są drgawki, bóle głowy, zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia / ślepota korowa, czasami w połączeniu z nadciśnieniem. Potwierdzenie diagnozy wymaga obrazowania mózgu.

W przypadku wystąpienia zespołu PRES należy przerwać leczenie farmakologiczne, pacjent wymaga kontroli ciśnienia tętniczego i leczenia podtrzymującego.

Podwyższone ciśnienie krwi

Stivarga zwiększa częstość podwyższenia ciśnienia krwi. Przed iw trakcie podawania leku należy zapewnić regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego i korygowanie jego wzrostu zgodnie z przyjętymi standardami terapii.

W przypadku rozwoju ciężkiego / przetrwałego nadciśnienia tętniczego, wykazującego oporność na odpowiednie leczenie przeciwnadciśnieniowe, lekarz musi czasowo przerwać leczenie i (lub) zmniejszyć dawkę regorafenibu. Rozwój przełomu nadciśnieniowego wymaga odstawienia leku Stivarga.

Zaburzenia gojenia ran

W przypadku konieczności przeprowadzenia poważnych zabiegów chirurgicznych zaleca się czasowe odstawienie terapii, gdyż leki o działaniu antyangiogennym mogą hamować lub utrudniać gojenie się ran.

Decyzję o wznowieniu leczenia przeciwnowotworowego po zabiegu chirurgicznym zaleca się z uwzględnieniem klinicznej oceny prawidłowości gojenia się rany.

Toksyczność skórna

Najczęściej podczas przyjmowania leku Stivarga występują działania niepożądane, takie jak wysypka skórna i erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Aby zapobiec rozwojowi toksycznego rumienia dłoni i stóp, konieczne jest kontrolowanie powstawania zrogowacenia oraz stosowanie specjalnych wkładek do butów i rękawiczek na dłonie, które zapobiegają uciskaniu podeszew i dłoni. Do leczenia schorzenia zaleca się stosowanie kremów keratolitycznych (np. Na bazie mocznika, kwasu salicylowego lub α-hydroksylowego), które należy nakładać wyłącznie na zmienioną chorobowo skórę, a także w dużych ilościach kremów nawilżających w celu złagodzenia objawów.

W razie potrzeby lekarz może zdecydować o czasowym przerwaniu leczenia i (lub) zmniejszeniu dawki leku Stivarga. W ciężkich lub nawracających przypadkach reakcji skórnych kurs zostaje zatrzymany.

Odchylenia wartości laboratoryjnych

Podczas stosowania leku Stivarga nastąpił wzrost częstości zaburzeń elektrolitowych (w tym hipofosfatemia, hipokalcemia, hiponatremia i hipokaliemia) oraz zaburzeń metabolicznych (w tym wzrost poziomu TSH, zwiększona aktywność amylazy). Zwykle te odchylenia od normy mają charakter łagodny lub umiarkowany i nie towarzyszą im objawy kliniczne. W przypadku ich wystąpienia nie jest wymagane dostosowanie dawki ani przerwanie leczenia.

Podczas terapii przeciwnowotworowej preparatem Stivarga zaleca się monitorowanie parametrów biochemicznych i metabolicznych. W razie potrzeby stosuje się terapię substytucyjną, która spełnia przyjęte standardy leczenia. W przypadku uporczywych lub nawracających zaburzeń rozważa się możliwość czasowego przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. W szczególnych przypadkach terapia lekowa jest całkowicie zatrzymana.

Toksyczność ogólnoustrojowa

W toku badań eksperymentalnych, zgodnie z wynikami wielokrotnego podania dawki regorafenibu myszom, szczurom i psom, wykazali działania niepożądane głównie ze strony wątroby, nerek, przewodu pokarmowego, układu limfatyczno-krwiotwórczego, tarczycy, układu hormonalnego, układu rozrodczego, skóry. 26-tygodniowe badanie toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wykazało niewielki wzrost częstości występowania zgrubienia zastawki przedsionkowo-komorowej (AV). Może to wynikać z przyspieszenia procesu fizjologicznego związanego z wiekiem. Reakcje te obserwowano w przypadku ogólnoustrojowych ekspozycji w zakresie lub poniżej zakresu zamierzonej ekspozycji u ludzi (porównując AUC - całkowite stężenia leku w osoczu krwi podczas całego okresu obserwacji).

Zmiany w zębach i kościach, a także niekorzystny wpływ na układ rozrodczy, były najbardziej widoczne u młodych i rosnących zwierząt, co wskazuje na potencjalne ryzyko wystąpienia Stivarga u dzieci i młodzieży.

Teratogenność i embriotoksyczność

Nie badano szczegółowo wpływu regorafenibu na płodność ludzi. Należy jednak wziąć pod uwagę zdolność substancji do niekorzystnego wpływu na układ rozrodczy zarówno mężczyzn, jak i kobiet.

W badaniach na szczurach i psach wielokrotne stosowanie regorafenibu przy ekspozycjach mniejszych niż zamierzona ekspozycja terapeutyczna u ludzi (porównanie AUC) ujawniło zmiany morfologiczne w jądrach, jajnikach i macicy, które były tylko częściowo odwracalne. W doświadczeniach na królikach, w przypadku narażenia ludzi poniżej planowanej ekspozycji, rejestrowano embriotoksyczny wpływ leku (porównując AUC). Stwierdzono przede wszystkim patologie tworzenia się serca, układu moczowego, dużych naczyń / kości.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i złożone mechanizmy

Podczas stosowania leku Stivarga możliwe są niepożądane reakcje, które mogą wpływać na szybkość reakcji psychomotorycznych i zdolność do zwiększania koncentracji. W związku z tym zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów i innych potencjalnie niebezpiecznych czynności do czasu ustąpienia tych objawów.

Stosowanie w ciąży i laktacji

Ważne jest, aby kobiety w wieku rozrodczym informowały o niebezpiecznym wpływie preparatu Stivarga na płód. W trakcie terapii i przez 8 tygodni po przyjęciu leku kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję.

Brak jest danych dotyczących stosowania regorafenibu u kobiet w ciąży, ale biorąc pod uwagę jego mechanizm działania można przypuszczać, że lek działa negatywnie na płód. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że Stevarga jest toksyczna dla reprodukcji.

Nie ustalono, czy regorafenib, jak również jego aktywne metabolity, przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że regorafenib i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ nie można wykluczyć możliwości negatywnego wpływu regorafenibu na wzrost i rozwój dzieci w młodym wieku (od okresu noworodkowego), w trakcie leczenia produktem leczniczym Stivarga należy przerwać karmienie piersią.

Nie przeprowadzono specjalnych badań z regorafenibem w celu oceny jego wpływu na płodność u ludzi. W badaniach prowadzonych na zwierzętach obserwowano spadek płodności zarówno u samców, jak iu samic.

Zastosowanie pediatryczne

Preparatu Stivarga nie stosuje się w pediatrii, ponieważ jego bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.

Z zaburzeniami czynności nerek

Na podstawie badań klinicznych stwierdzono, że ekspozycja na regorafenib i jego farmakologicznie czynne metabolity M-2 i M-5 u pacjentów z niewydolnością nerek jest podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dlatego u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki regorafenibu.

Leczenie przeciwnowotworowe produktem Stivarga nie jest zalecane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ze względu na brak wiarygodnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania.

Za naruszenia funkcji wątroby

Wątroba odgrywa ważną rolę w wydalaniu regorafenibu.

Przyjmowanie produktu Stivarga u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle monitorować pod kątem stanu pacjenta.

W przypadku ciężkiej niewydolności wątroby, należącej do klasy C wg klasyfikacji Child-Pugh, nie zaleca się stosowania preparatu Stivarga ze względu na brak badań bezpieczeństwa i skuteczności w tej kategorii pacjentów, a także możliwy wzrost ekspozycji na lek.

Stosować u osób starszych

Pacjenci w podeszłym wieku nie wymagają dostosowania dawki.

Interakcje lekowe

Induktory CYP3A4 / inhibitory CYP3A4 i UGT1A9

Badania in vitro wykazały, że metabolizm regorafenibu zachodzi przy udziale enzymów cytochromu CYP3A4 i UGT1A9. Stosowanie silnego inhibitora izoenzymu CYP3A4 ketokonazolu przez 18 dni w dawce 400 mg w skojarzeniu z pojedynczą dawką 5 dnia regorafenibu w dawce 160 mg doprowadziło do zwiększenia średniego działania (AUC) regorafenibu o około 33% i zmniejszenia średniego działania jego aktywnych metabolitów (M -2 i M-5) o około 90%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Stivarga z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, takimi jak sok grejpfrutowy, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, ketokonazol, telitromycyna, klarytromycyna, ponieważ nie badano ich wpływu na skuteczność regorafenibu i jego aktywnych metabolitów w stanie stabilnym.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z regorafenibem silnych inhibitorów UGT1A9, takich jak kwas diflunizalowy, mefenamowy i niflumowy, ponieważ nie badano ich wpływu na ekspozycję regorafenibu i jego aktywnych metabolitów w stanie równowagi.

Stosowanie ryfampicyny silnie indukującej CYP3A4 przez 9 dni w dawce 600 mg w połączeniu z pojedynczą dawką w 7. dniu regorafenibu w dawce 160 mg spowodowało zmniejszenie średniego działania (AUC) regorafenibu o około 50%, zwiększenie średniego działania aktywnego metabolitu M-5 w 3-4 razy nie zaobserwowano zmiany ekspozycji na metabolit M-2.

Inne silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, mogą zwiększać metabolizm regorafenibu; ich jednoczesne stosowanie z lekiem Stivarga nie jest zalecane. Należy wybierać leki, które nie wpływają na CYP3A4 lub w niewielkim stopniu go nie indukują.

Podłoża UGT1A1 i UGT1A9

Badania in vitro wykazały, że regorafenib, podobnie jak jego aktywny metabolit M-2, hamuje glukuronidację przez UGT1A1 i UGT1A9. W tym przypadku metabolit M-5 hamuje UGT1A1 wyłącznie w stężeniach, które są osiągane w stanie równowagi in vivo.

Zastosowanie regorafenibu, po którym nastąpiła 5-dniowa przerwa przed irynotekanem, doprowadziło do wzrostu średniego działania (AUC) substratu SN-38 UGT1A1 i aktywnego metabolitu irynotekanu o około 44%. Nastąpiło również zwiększenie AUC irynotekanu o około 28%. Wskaźniki te wskazują, że skojarzone stosowanie z regorafenibem może zwiększyć ogólnoustrojową ekspozycję na substraty UGT1A1 i UGT1A9.

Białko oporności na raka piersi (BCRP) i substraty glikoproteiny P

Stosowanie regorafenibu przez 14 dni w dawce 160 mg przed podaniem pojedynczej dawki rozuwastatyny będącej substratem BCRP w dawce 5 mg przez 14 dni doprowadziło do 3,8-krotnego wzrostu średniego działania (AUC) rozuwastatyny oraz wzrostu jej średniego C _max (maksymalne stężenie w osoczu) o 4, 6 razy. Skojarzone stosowanie z regorafenibem może zwiększać stężenie w osoczu innych substratów BCRP, takich jak atorwastatyna, metotreksat, fluwastatyna. W razie potrzeby takie łączone stosowanie leków wymaga monitorowania stanu pacjenta w celu zidentyfikowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zwiększonej ekspozycji na substraty BCRP.

W toku badań klinicznych stwierdzono, że regorafenib nie wpływa na parametry farmakokinetyczne digoksyny, w wyniku czego może być stosowany w połączeniu z substratami glikoproteiny P, takimi jak digoksyna. Jednocześnie nie ma między nimi istotnego klinicznie wzajemnego wpływu.

Inhibitory glikoproteiny P i BCRP / glikoproteiny P i stymulatory BCRP

Badania in vitro wykazały, że aktywne metabolity regorafenibu (M-2 i M-5) są substratami glikoproteiny P i BCRP. Pod tym względem inhibitory i stymulanty BCRP i glikoproteiny P mogą zakłócać ekspozycję M-2 i M-5. W chwili obecnej kliniczne znaczenie uzyskanych wyników badań nie jest znane.

Selektywne substraty izoformy CYP

Na podstawie wyników badań in vitro stwierdzono, że regorafenib w stężeniach osiąganych in vivo w stanie stabilnym (przy C _max w osoczu 8,1 μmol) jest kompetycyjnym inhibitorem cytochromów CYP 2C8, 2C9, 2B6. Jego hamujący wpływ na CYP3A4 i CYP2C19 in vitro jest znacznie słabszy.

Badano wpływ regorafenibu przyjmowanego przez 14 dni w dawce 160 mg na farmakokinetykę substratów markerowych CYP2C9 (warfaryna), CYP2C8 (rozyglitazon), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam). Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że Stivarga może być stosowana jednocześnie z substratami CYP 2C8, 2C9, 3A4 i 2C19. Nie było istotnych klinicznie interakcji między lekami.

Leki przeciwbakteryjne

Na podstawie profilu stężenia w czasie można stwierdzić, że regorafenib i jego metabolity podlegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu.

Podczas jednoczesnego podawania regorafenibu z neomycyną, słabo wchłanianym lekiem przeciwdrobnoustrojowym stosowanym do zwalczania flory przewodu pokarmowego, ekspozycja na regorafenib nie zmienia się, ale antybiotyk może wpływać na jego krążenie wątrobowo-jelitowe. Porównując aktywność farmakologiczną regorafenibu zarówno in vivo, jak i in vitro, stwierdzono zmniejszenie ekspozycji na jego aktywne metabolity M-2 i M-5 o około 80%. Kliniczne znaczenie interakcji neomycyny z regorafenibem nie jest znane, ale może to być przyczyną zmniejszenia skuteczności tego ostatniego.

Nie badano interakcji farmakokinetycznych regorafenibu z innymi antybiotykami.

Kompleksujące związki soli żółciowych

Jest prawdopodobne, że regorafenib, podobnie jak jego aktywne metabolity M-2 i M-5, podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Związki kompleksujące sole kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina i cholestagel, mogą wchodzić w interakcje z regorafenibem, tworząc nierozpuszczalne kompleksy, które zakłócają wchłanianie / reabsorpcję substancji, potencjalnie zmniejszając jej narażenie. Kliniczne znaczenie tych potencjalnych interakcji nie jest znane, ale mogą one zmniejszać skuteczność regorafenibu.

Analogi

Analogi Stivarga to: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, rodzimy Sunitinib itp.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 30 ° C w oryginalnym opakowaniu. Trzymać z dala od dzieci.

Po pierwszym otwarciu lek należy zużyć w ciągu 7 tygodni.

Okres trwałości wynosi 3 lata.

Warunki wydawania aptek

Wydawane na receptę.

Recenzje o Stivarg

Kilka opinii o Stivarg jest w większości pozytywnych. Opuszczają je głównie krewni osób starszych, u których przyjmowanie leku pomaga znacząco poprawić jakość życia, złagodzić ból oraz zahamować postęp choroby.

W niektórych przypadkach wskazane jest przerwanie leczenia z powodu negatywnych reakcji ubocznych, takich jak wysypka skórna, nudności i silny wzrost ciśnienia krwi.