Tafinlar

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Ostatnio zmodyfikowany: 2023-12-15 07:40

Tafinlar: instrukcje użytkowania i recenzje

1. Zwolnij formę i skład
2. Właściwości farmakologiczne
3. Wskazania do stosowania
4. Przeciwwskazania
5. Sposób stosowania i dawkowanie
6. Efekty uboczne
7. Przedawkowanie
8. Instrukcje specjalne
9. Stosowanie w ciąży i laktacji
10. Stosowanie w dzieciństwie
11. Przy zaburzeniach czynności nerek
12. Za naruszenia funkcji wątroby
13. Stosowanie u osób starszych
14. Interakcje lekowe
15. Analogi
16. Warunki przechowywania
17. Warunki wydawania aptek
18. Recenzje
19. Cena w aptekach

Nazwa łacińska: Tafinlar

Kod ATX: L01XE23

Substancja czynna: dabrafenib (dabrafenib)

Producent: Glaxo Operations UK Limited (Wielka Brytania); Glaxo Wellcome SA (Glaxo Wellcome SA) (Hiszpania); OOO Skopinsky Pharmaceutical Plant (OOO SKOPINFARM) (Rosja); GlaxoSmithKline Inc (Kanada); GlaxoSmithKline Trading, CJSC (Rosja)

Opis i aktualizacja zdjęć: 09.07.2019

Tafinlar jest lekiem przeciwnowotworowym, inhibitorem kinazy białkowej.

Uwolnij formę i kompozycję

Tafinlar produkowany jest w postaci kapsułek: twardych, nieprzezroczystych, wewnątrz kapsułek znajduje się proszek o barwie od prawie białej do białej:

dawka 50 mg: rozmiar nr 2, ciemnoczerwony, napis GS TEW na wieczku czarnym tuszem, 50 mg na korpusie;
dawka 75 mg: rozmiar nr 1, kolor ciemnoróżowy, na wieczku na wieczku napis GS LHF, na korpusie 75 mg.

Pakowanie: 28 szt. lub 120 szt. w butelkach polietylenowych, w pudełku tekturowym 1 butelka i instrukcja użycia Tafinlar.

1 kapsułka zawiera:

substancja czynna: mikronizowany mesylan dabrafenibu - 59,25 mg lub 88,88 mg, co odpowiada zawartości 50 mg lub 75 mg dabrafenibu;
składniki pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna, stearynian magnezu, koloidalny ditlenek krzemu;
rozmiar otoczki kapsułki # 1: Nieprzezroczysty różowy, hypromeloza, dwutlenek tytanu, czerwony tlenek żelaza;
rozmiar otoczki kapsułki # 2: szwedzka pomarańcza, hypromeloza, dwutlenek tytanu, czerwony tlenek żelaza;
Tusz S-1-17822 lub S-1-17823: szelak, glikol propylenowy, butanol, izopropanol, czarny tlenek barwnika żelaza, wodny amoniak.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Tafinlar jest lekiem przeciwnowotworowym. Jego aktywny składnik, dabrafenib, jest silnym selektywnym inhibitorem kinaz RAF, konkurujących z ATP (kwas adenozynotrifosforowy).

Farmakodynamika dabrafenibu w monoterapii

Podczas monoterapii Tafinlar, stężenie hamujące IC ₅₀ (stężenie hamowania połowę maksymalnej) z dabrafenib dla izoenzymów są: BRAF ^V600E - 0,65 nmol / l; BRAF ^V600K - 0,5 nmol / l; BRAF ^V600D - 1,84 nmol / l.

Mutacje onkogenne genu BRAF kodującego białko powodują konstytutywną aktywację szlaku RAS / RAF / MEK / ERK i stymulację wzrostu komórek nowotworowych. Wysoką częstość mutacji w genie BRAF wykrywa się w czerniaku (około 50% przypadków) i innych specyficznych nowotworach. Najczęściej chorzy na raka mają mutację w genach BRAF ^V600E i BRAF ^V600K, które stanowią 95% mutacji w genie BRAF. Mutacje BRAF ^V600D, BRAF ^V600G i BRAF ^V600R są rzadkie. Hamujące działanie dabrafenibu przejawia się w stosunku do izoenzymów CRAF i BRAF typu dzikiego, jego IC ₅₀wynosi odpowiednio 5 nmol / l i 3,2 nmol / l. Tafinlar hamuje wzrost komórek niedrobnokomórkowego raka płuca, które niosą mutację genu BRAF ^V600 in vitro i in vivo w ksenoprzeszczepach czerniaka.

Farmakodynamika dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem

Trametynib jest wysoce selektywnym, odwracalnym allosterycznym inhibitorem aktywacji kinaz aktywowanych mitogenami 1 i 2 (MEK1 i MEK2), które są regulowane przez sygnalizację zewnątrzkomórkową. Białka MEK są składnikami szlaku sygnałowego zewnątrzkomórkowej kinazy sygnalizacyjnej (ERK).

Stosowanie preparatu Tafinlar w skojarzeniu z trametynibem powoduje jednoczesne zahamowanie BRAF i MEK, dwóch kinaz tego szlaku sygnałowego. Pozwala to na osiągnięcie podwójnej supresji proliferacyjnej transmisji sygnału i addytywnego działania synergistycznego leków w liniach komórkowych czerniaka, a także niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją BRAF. Ponadto, w połączeniu z leczeniem trametynibem, spowalnia się powstawanie oporności w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją genu BRAF ^V600.

Na podstawie wyników badań in vitro i doświadczeń na zwierzętach wykazano, że dabrafenib hamuje fosforylowaną kinazę ERK (podstawowy marker farmakodynamiczny) w komórkach czerniaka, które są nosicielami mutacji BRAF ^V600. U chorych na czerniaka z mutacją BRAF ^V600 dabrafenib hamuje aktywność fosforylowanej kinazy ERK w stosunku do wartości początkowej.

Wydłużenie odstępu QT

Przeprowadzono specjalistyczne badania w celu oceny potencjalnego wpływu wielokrotnego podawania dabrafenibu na wydłużenie odstępu QT. 32 pacjentów z guzami z mutacją genu BRAF ^V600 przyjmowało dabrafenib w dawce 300 mg dwa razy dziennie (przekraczającej dawkę terapeutyczną). Jednocześnie nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu dabrafenibu lub jego metabolitów na wydłużanie odstępu QTc - odstęp QT skorygowany względem częstości akcji serca (HR).

U 3% pacjentów otrzymujących dabrafenib zaobserwowano maksymalne, dłuższe niż 60 ms, wydłużenie odstępu QTc, w tym jeden epizod ze wzrostem o ponad 500 ms w stosunku do całkowitego wskazania w populacji.

W trakcie badania III fazy MEK115306 u pacjentów przyjmujących trametynib w terapii skojarzonej z dabrafenibem nie odnotowano ani jednego przypadku wydłużenia odstępu QT skorygowanego o QTc (B) (wzór Bazetta) o więcej niż 500 ms. Wydłużenie odstępu QTc (B) powyżej 60 ms od wartości wyjściowej obserwowano w mniej niż 1% przypadków (u 3 pacjentów z 209).

Badając wpływ trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z III fazą MEK116513, 4 z nich (1%) miało wydłużenie odstępu QTc (B) stopnia 3 - ponad 500 ms, 2 (0,5%) miało wydłużenie odstępu QTc (B) Stopień 3 - ponad 500 ms, co również było wydłużeniem o ponad 60 ms od początkowego wskaźnika.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym dabrafenib jest aktywnie wchłaniany. Jego maksymalne stężenie (C _max) w osoczu występuje średnio po 2 godzinach. Całkowita biodostępność może wynosić średnio 95%. Na tle regularnego stosowania 2 razy dziennie wzrost ekspozycji na AUC dabrafenibu (pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie - czas”) oraz, w mniejszym stopniu, C _max zależą od przyjętej dawki. Uważa się, że pewne zmniejszenie narażenia przy wielokrotnym stosowaniu może wynikać z indukcji jego własnego metabolizmu. Średni współczynnik kumulacji AUC po 18 dniach terapii wynosił 0,73. Po przyjęciu leku Tafinlar w dawce 150 mg 2 razy na dobę, średnia geometryczna C _max wyniosła 1478 ng / ml, AUC _{0 - τ}- 4341 ng × godzina / ml, stężenie substancji przed dawką (Cτ) - 26 ng / ml. Przy jednoczesnym przyjmowaniu pokarmu zmniejsza się jego biodostępność, spowalnia wchłanianie, spada o 51% C _max i 31% AUC (w porównaniu z postem).

Wiązanie z białkami osocza wynosi 99,7%, pozorna objętość dystrybucji (V _d) wynosi 70,3 litra.

In vitro dabrafenib jest substratem dla ludzkiej glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności na raka piersi (BCRP1). Po podaniu doustnym wektory te nieznacznie wpływają na biodostępność i eliminację dabrafenibu, więc ryzyko interakcji lekowych jest minimalne.

Dabrafenib jest metabolizowany w kilku etapach. W pierwszym etapie przy udziale izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 powstaje hydroksydabrafenib, który jest utleniany do karboksydabrafenibu przy pomocy izoenzymu CYP3A4. Karboksydabrafenib w wyniku nieenzymatycznej dekarboksylacji ulega biotransformacji do demetylodabrafenibu, który jest utleniany przez izoenzym CYP3A4. Karboksydabrafenib jest wydalany z żółcią i moczem. Powstawanie i wchłanianie zwrotne desmetylodabrafenibu może również wystąpić w jelicie.

Końcowy okres półtrwania (T _1/2) hydroksydabrafenibu wynosi 10 godzin, a karboksydabrafenibu i demetylodabrafenibu - od 21 do 22 godzin. Aktywność hydroksydabrafenibu i desmetylodabrafenibu odgrywa ważną rolę w realizacji klinicznej skuteczności dabrafenibu, rola karboksydabrafenibu jest nieistotna.

W związku z wydłużeniem fazy końcowej, końcowe T _1/2 dabrafenibu wynosi 8 godzin, jego klirens po jednorazowym użyciu wynosi 17 l / h, po 14 dniach przyjmowania 2 razy dziennie - 34,4 l / h. Dabrafenib jest wydalany głównie przez jelita (71% przyjętej dawki), przez nerki - 23%.

Przy łagodnym stopniu dysfunkcji wątroby po doustnym podaniu dabrafenibu jego klirens nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ponadto łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na stężenie metabolitów dabrafenibu w osoczu. W przypadku umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby, Tafinlar należy stosować ostrożnie.

W przypadku stosowania leku doustnie, łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny (CC) od 30 do 89 ml / min mają słaby i nieistotny klinicznie wpływ na klirens dabrafenibu, jak również na stężenie hydroksydabrafenibu, karboksydabrafenibu i demetylodabrafenibu w osoczu. Nie ustalono wpływu preparatu Tafinlar na stan pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak istotnego wpływu wieku pacjenta na farmakokinetykę dabrafenibu. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych przewiduje się większe stężenia karboksydabrafenibu i demetylodabrafenibu w osoczu (40% zwiększenie ekspozycji). Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności preparatu Tafinlar u osób w wieku poniżej 18 lat.

W przypadku podawania doustnego, wpływ masy ciała i płci pacjenta na parametry farmakokinetyczne, takie jak klirens dabrafenibu, objętość dystrybucji i klirens dystrybucji, nie jest uważany za istotny klinicznie.

Nie ustalono wpływu rasy na farmakokinetykę dabrafenibu.

W wyniku połączonego wielokrotnego podawania dabrafenibu w dawce 150 mg 2 razy dziennie i trametynibu w dawce 2 mg raz dziennie, C _max dabrafenibu wzrasta o 16%, a AUC - o 23%. Biodostępność trametynibu nieznacznie się zmniejsza, jego AUC spada o 12%. Te zmiany nie mają znaczenia klinicznego.

Wskazania do stosowania

Stosowanie preparatu Tafinlar jest wskazane w leczeniu następujących nowotworów wywołanych mutacją genu BRAF ^V600:

nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak (monoterapia / skojarzenie z trametynibem);
terapia uzupełniająca po całkowitej resekcji czerniaka w III stopniu zaawansowania (skojarzenie z trametynibem);
zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (monoterapia / skojarzenie z trametynibem).

Przeciwwskazania

Absolutny:

czerniak lub niedrobnokomórkowy rak płuca z mutacją genu BRAF typu dzikiego;
okres ciąży;
karmienie piersią;
wiek do 18 lat;
nadwrażliwość na składniki leku.

Zaleca się ostrożne stosowanie kapsułek Tafinlar w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas jednoczesnego leczenia lekami, które są induktorami lub inhibitorami izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8 lub substratami polipeptydowych nośników anionów organicznych OATP1B1 i OATP1B3.

Tafinlar, instrukcje użytkowania: metoda i dawkowanie

Tafinlar powinien być leczony przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Kapsułki przyjmuje się doustnie 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Pomiędzy każdą dawką należy zachować 12-godzinną przerwę. W przypadku przypadkowego pominięcia następnej dawki, pominiętą dawkę można przyjąć tylko wtedy, gdy do następnej dawki pozostało więcej niż 6 godzin. Podczas leczenia lekiem w skojarzeniu z trametynibem należy regularnie przyjmować pojedynczą dawkę dobową trametynibu o tej samej porze, co poranną lub wieczorną dawkę dabrafenibu.

Stosowanie preparatu Tafinlar należy rozpocząć dopiero po odpowiednim potwierdzeniu mutacji genu BRAF ^V600 u każdego pacjenta za pomocą zatwierdzonego lub zwalidowanego testu.

Zalecane dawkowanie: monoterapia lub w skojarzeniu z trametynibem - 150 mg dabrafenibu 2 razy dziennie (całkowita dawka dobowa 300 mg). Czas trwania leczenia zależy od skuteczności klinicznej preparatu Tafinlar.

Jeśli wystąpi reakcja toksyczna lub inne skutki uboczne, inne niż rak płaskonabłonkowy skóry (SCRC) lub nowe ognisko czerniaka pierwotnego, może być konieczne zmniejszenie dawki, przerwanie leczenia lub całkowite zaprzestanie leczenia farmakologicznego.

Zmniejszając dobową dawkę dabrafenibu, należy postępować zgodnie z następującym schematem:

dawka początkowa: 300 mg (150 mg 2 razy / dobę);
pierwsza redukcja dawki: 200 mg (100 mg 2 razy / dobę);
drugie zmniejszenie dawki: 150 mg (75 mg 2 razy / dobę);
trzecie zmniejszenie dawki: 100 mg (50 mg 2 razy / dobę).

Nie zaleca się zmniejszania dawki o mniej niż 100 mg (50 mg 2 razy / dobę).

Potrzeba dostosowania dawki preparatu Tafinlar jest określana poprzez ocenę nasilenia działań niepożądanych za pomocą skali CTC-AE (Standardowe kryteria oceny działań niepożądanych), wersja 4.

Zalecany schemat dostosowania dawki dabrafenibu:

niepożądane reakcje toksyczne o 1 lub 2 nasileniu (tolerowane): kontynuacja leczenia, monitorowanie stanu pacjenta zgodnie ze wskazaniami klinicznymi;
niepożądane reakcje toksyczne o 2 (niedopuszczalne) lub 3 stopnie nasilenia: wskazana jest przerwa w stosowaniu leku na okres, aż zdarzenia niepożądane odpowiadają 0-1 stopni. Terapię należy wznowić zmniejszeniem dawki o 1 stopień;
niepożądane reakcje toksyczne o 4 stopniach ciężkości: Tafinlar jest odstawiany lub przerywany na pewien czas do czasu poprawy stanu pacjenta i będzie odpowiadać 0-1 stopniowi ciężkości reakcji toksycznych. Po przymusowej przerwie terapia rozpoczyna się od dawki zmniejszonej o 1 poziom.

Po skutecznym przezwyciężeniu niepożądanego zjawiska możliwe jest stopniowe zwiększanie dawki, które odbywa się w odwrotnej kolejności do zmniejszania dawki.

Jeżeli w trakcie leczenia dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem wystąpią działania niepożądane, takie jak gorączka i zapalenie błony naczyniowej oka, należy podjąć odpowiednie środki:

gorączka (wzrost temperatury ciała powyżej 38,5 ° C): jeśli wystąpi podczas monoterapii produktem Tafinlar lub leczenia skojarzonego z trametynibem, należy przerwać leczenie i kontynuować terapię trametynibem w tej samej dawce. Pacjentowi przepisuje się leki przeciwgorączkowe (ibuprofen, acetaminofen lub paracetamol) i jest badany pod kątem oznak i objawów infekcji. Po normalizacji temperatury ciała można wznowić przyjmowanie leku w tej samej dawce w połączeniu z profilaktycznym przyjmowaniem leków przeciwgorączkowych. Zmniejszenie dawki preparatu Tafinlar o jeden poziom jest wskazane w przypadkach, gdy gorączka się powtarza i / lub towarzyszą mu tak ciężkie objawy, jak odwodnienie, niedociśnienie tętnicze, niewydolność nerek. Przy nieskuteczności leków przeciwgorączkowych wskazane jest wyznaczenie doustnych glikokortykosteroidów;
zapalenie błony naczyniowej oka: wraz z jego rozwojem nie dostosowuje się dawki leku Tafinlar, jeżeli możliwe jest kontrolowanie objawów procesu zapalnego poprzez miejscowe stosowanie leków okulistycznych. Przyjmowanie kapsułek przerywa się w przypadku braku odpowiedzi klinicznej na trwającą terapię zapalenia błony naczyniowej oka na okres ustąpienia procesu zapalnego. Leczenie przeciwnowotworowe wznowiono zmniejszeniem dawki dabrafenibu o jeden poziom; zmiana dawki trametynibu nie była konieczna.

Jeżeli na tle terapii skojarzonej z trametynibem wystąpią jakiekolwiek inne reakcje toksyczne z uwagi na nasilenie stanu pacjenta, konieczne jest jednoczesne zmniejszenie dawki dwóch leków, przerwanie lub całkowite zaprzestanie leczenia skojarzonego.

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i / lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Skutki uboczne

Działania niepożądane stwierdzone w badaniu klinicznym z udziałem 578 osób z czerniakiem przyjmujących Tafinlar w monoterapii przez ponad 6 miesięcy:

nowotwory (w tym torbiele i polipy) o charakterze łagodnym, złośliwym i nieokreślonym: bardzo często - brodawczak; często - brodawki miękkie (akrochordon), rogowacenie łojotokowe, rak kolczystokomórkowy skóry, rak podstawnokomórkowy; rzadko - powstawanie nowego ogniska pierwotnego czerniaka;
z układu odpornościowego: rzadko - reakcje nadwrażliwości;
patologie zakaźne i pasożytnicze: często - zapalenie błony śluzowej nosa i gardła;
ze strony metabolizmu i odżywiania: bardzo często - zmniejszony apetyt; często - hiperglikemia, hipofosfatemia;
z układu nerwowego: bardzo często - ból głowy;
ze strony narządu wzroku: rzadko - zapalenie błony naczyniowej oka;
z układu oddechowego, klatki piersiowej i narządów śródpiersia: bardzo często - kaszel;
z przewodu pokarmowego: bardzo często - biegunka, nudności, wymioty; często zaparcia; rzadko - zapalenie trzustki;
ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często - wysypka skórna, hiperkeratoza, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, łysienie; często - suchość skóry, swędzenie, rumień, zmiany skórne, reakcje nadwrażliwości na światło, rogowacenie słoneczne; rzadko - zapalenie tkanki podskórnej;
z układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często - bóle kończyn, bóle stawów, bóle mięśni;
z układu moczowego: rzadko - zapalenie nerek, niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek;
zaburzenia ogólne: bardzo często - wzmożone zmęczenie, gorączka, osłabienie, dreszcze; często - zespół grypopodobny.

Działania niepożądane stwierdzone w badaniu klinicznym z udziałem 1076 pacjentów (w tym 82 pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca) przyjmujących Tafinlar w skojarzeniu z trametynibem:

infekcje i inwazje: bardzo często - zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; często - zakażenie dróg moczowych, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, wysypka krostkowa, zanokcica;
nowotwory (w tym torbiele i polipy) o charakterze łagodnym, złośliwym i nieokreślonym: często - rak płaskonabłonkowy skóry (w tym choroba / dermatoza Bowena, rogowiak kolczystokomórkowy), brodawczak (w tym brodawczak skóry), rogowacenie łojotokowe; rzadko - akrochordon, nowe ognisko czerniaka pierwotnego (w tym czerniak złośliwy, przerzutowy czerniak złośliwy, szerzący się powierzchownie czerniak w III stopniu zaawansowania);
ze skóry i tkanek podskórnych: bardzo często - świąd, wysypka, suchość skóry, rumień; często - rogowacenie słoneczne, trądzikowe zapalenie skóry, nocne poty, łysienie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, hiperkeratoza, zmiany skórne, zapalenie tkanki podskórnej, nadmierna potliwość, reakcje nadwrażliwości na światło, powierzchowne pęknięcia skóry;
ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: często - neutropenia, leukopenia, anemia, trombocytopenia;
z układu odpornościowego: rzadko - reakcje nadwrażliwości;
ze strony metabolizmu i odżywiania: bardzo często - zmniejszony apetyt; często - hiponatremia, hiperglikemia, hipofosfatemia, odwodnienie;
z układu nerwowego: bardzo często - zawroty głowy, bóle głowy;
ze strony narządu wzroku: często - zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka, niewyraźne widzenie; rzadko - odwarstwienie siatkówki, chorioretinopatia, obrzęk okołooczodołowy;
od strony serca: często - spadek frakcji wyrzutowej; rzadko - bradykardia; częstotliwość nie została ustalona - zapalenie mięśnia sercowego;
ze strony naczyń: bardzo często - krwotoki o różnej lokalizacji (w tym krwotok śródczaszkowy, krwawienie śmiertelne), nadciśnienie tętnicze; często - obrzęk limfatyczny, niedociśnienie tętnicze;
z układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często - kaszel; często - duszność; rzadko - zapalenie płuc;
z przewodu pokarmowego: bardzo często - zaparcia, biegunka, bóle w nadbrzuszu i podbrzuszu, nudności, wymioty; często - zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach; rzadko - zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki; rzadko - perforacja przewodu żołądkowo-jelitowego;
z układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często - bóle kończyn, skurcze mięśni, sztywność mięśni, bóle stawów, bóle mięśni;
z układu moczowego: rzadko - zapalenie nerek, niewydolność nerek;
zaburzenia ogólne: bardzo często - dreszcze, gorączka, wzmożone zmęczenie, osłabienie, obrzęki obwodowe, patologie grypopodobne; często - obrzęk twarzy, zapalenie błon śluzowych;
wskaźniki laboratoryjne: bardzo często - wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej; często - wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej, fosfokinazy kreatynowej.

Przedawkować

Do chwili obecnej dane dotyczące przedawkowania dabrafenibu są ograniczone, maksymalna dawka otrzymywana przez pacjentów w badaniach klinicznych wynosi 600 mg (300 mg 2 razy / dobę). Nie ustalono objawów przedawkowania.

Leczenie: nie ma swoistego antidotum. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zaleca się leczenie objawowe i wspomagające, odpowiadające objawom klinicznym. Wymagane jest natychmiastowe wycofanie leku.

Specjalne instrukcje

Przed rozpoczęciem stosowania leku Tafinlar w połączeniu z trametynibem należy również zapoznać się z pełną instrukcją użycia tego ostatniego w celach medycznych.

Na tle monoterapii produktem Tafinlar lub w skojarzeniu z trametynibem może wystąpić gorączka i ciężka gorączka niezakaźna. Najczęstsze przypadki gorączki obserwowano podczas leczenia nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka u pacjentów otrzymujących Tafinlar w skojarzeniu z trametynibem. Pierwsze epizody gorączki pojawiają się zwykle na początku terapii (pierwszy miesiąc) i mogą im towarzyszyć silne drżenia, niedociśnienie tętnicze, odwodnienie, aw rzadkich przypadkach - rozwój ostrej niewydolności nerek. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie epizody gorączki, należy monitorować parametry czynności nerek, w tym stężenie kreatyniny w surowicy. Aby złagodzić te stany, zaleca się dostosowanie dawki dabrafenibu i (lub) wstrzymanie leczenia podczas przepisywania terapii podtrzymującej.

Prawdopodobieństwo rozwoju płaskonabłonkowego raka skóry (SCRC) u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem jest większe, gdy lek jest stosowany w monoterapii. W toku badań klinicznych stwierdzono, że po rozpoczęciu monoterapii preparatem Tafinlar pierwsze objawy SCRC mogą pojawić się po 2 miesiącach i występują u 10% pacjentów. Natomiast w terapii skojarzonej z trametynibem SCRC obserwuje się tylko u 3% chorych, a okres przed pojawieniem się pierwszych objawów wynosi 5–8 miesięcy. W leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca SCRC obserwowano u 18% pacjentów stosujących monoterapię lekiem iu 2% pacjentów otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Gdy na tle podania leku pojawił się SCRC, leczenie u ponad 90% pacjentów kontynuowano bez zmiany dawki.

Stan skóry należy badać zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i regularnie w trakcie terapii w odstępie 2 miesięcy. Konieczne jest dalsze monitorowanie stanu skóry po zakończeniu terapii lekowej w odstępach 2-3 miesięcy przez kolejne 6 miesięcy. Zdiagnozowany SCRC wymaga operacji na dotkniętym obszarze bez przerywania leczenia dabrafenibem. Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem prowadzącym w przypadku pojawienia się nowych zmian na skórze.

W związku z istniejącym ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych o innej lokalizacji, niosących mutację genu RAS, w okresie stosowania preparatu Tafinlar oraz w ciągu 6 miesięcy po jego anulowaniu należy zapewnić pacjentom odpowiednią obserwację. Kiedy pojawiają się nowotwory złośliwe o innej lokalizacji, kwestię kontynuacji leczenia lekiem podejmuje się indywidualnie.

W przypadku bólów brzucha o nieznanej etiologii konieczne jest wykonanie badania w celu określenia aktywności amylazy i lipazy w surowicy krwi. W przypadku potwierdzenia rozwoju zapalenia trzustki leczenie należy przerwać, a pacjenta po wznowieniu leczenia dabrafenibem uważnie obserwować.

Przed rozpoczęciem stosowania preparatu Tafinlar, po miesiącu leczenia i przy każdej zmianie dawki, konieczne jest wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i określenie zawartości elektrolitów (w tym magnezu) w osoczu. Nie zaleca się rozpoczynania stosowania leku Tafinlar w przypadku podatności na wyrównanie zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, wydłużenia zespołu odstępu QT oraz pacjentów przyjmujących leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT. Nie należy rozpoczynać ani kontynuować leczenia dabrafenibem z odstępem QTc dłuższym niż 500 ms. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce, jeśli wartość QTc jest mniejsza niż 500 ms, osiągnięta po przywróceniu równowagi wodno-elektrolitowej i skorygowaniu kardiologicznych czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (w tym zastoinowej niewydolności serca i bradykardii). Leczenie lekiem należy całkowicie przerwać, gdy odstęp QTc jest dłuższy niż 500 ms, a także w przypadku wzrostu od wartości początkowej powyżej 60 ms.

Przepisując Tafinlar, należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowej pomocy lekarskiej w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów działań niepożądanych.

Osoby ze zdiagnozowaną już hiperglikemią lub cukrzycą należy ostrzec o konieczności dokładnego monitorowania stężenia glukozy w surowicy krwi, aw przypadku nadmiernego pragnienia, zwiększonej objętości i częstości oddawania moczu niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza. Wyniki badań laboratoryjnych wskazują, że częstość występowania hiperglikemii 3. stopnia podczas stosowania dabrafenibu wynosi 6%.

U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej zaleca się ostrożne stosowanie preparatu Tafinlar i pod ścisłą kontrolą lekarza. Wiąże się to ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej w tej kategorii pacjentów, któremu towarzyszy ogólne osłabienie, zmęczenie, skurcze mięśni i duszność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i złożone mechanizmy

W okresie leczenia preparatem Tafinlar zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i wykonywania innych prac wymagających dużej szybkości reakcji psychomotorycznych ustalana jest indywidualnie, biorąc pod uwagę stan ogólny pacjenta oraz profil toksyczności leku.

Stosowanie w ciąży i laktacji

Stosowanie preparatu Tafinlar jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią.

W toku badań naukowych nad wpływem leku na rozwój płodu u zwierząt wykazano działanie embriotoksyczne i teratogenne dabrafenibu. Po osiągnięciu narażenia przekraczającego 0,5-krotnie wyższą niż podczas stosowania u ludzi maksymalnej zalecanej dawki 150 mg 2 razy / dobę, u potomstwa po urodzeniu wystąpiło opóźnienie w rozwoju układu kostnego i zmniejszenie masy ciała. W przypadku narażenia przekraczającego wartość przy trzykrotnym stosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, dodatkowo zaobserwowano u płodu wady przegrody międzykomorowej, zmiany w kształcie grasicy i zarodek. Lekarz musi koniecznie poinformować ciężarną pacjentkę o możliwym ryzyku rozwoju płodu.

Nie ma wiarygodnych danych dotyczących wpływu dabrafenibu na dzieci karmione piersią, a także na produkcję mleka podczas laktacji. Nie można wykluczyć ryzyka negatywnego wpływu leku Tafinlar na dzieci otrzymujące mleko matki. W związku z tym konieczne jest ostrzeżenie kobiet karmiących o potencjalnych zagrożeniach dla dziecka. Przepisując lek w okresie laktacji, należy dokładnie ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka oraz znaczenie terapii dla matki. Jeśli przeważy to drugie, karmienie piersią zostaje przerwane.

Zaleca się pacjentom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych metod antykoncepcji barierowej przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Stosowanie antykoncepcji hormonalnej w tym samym czasie co dabrafenib jest nieskuteczne.

Zastosowanie pediatryczne

Przeciwwskazane jest przepisywanie kapsułek Tafinlar w leczeniu dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku w wieku poniżej 18 lat.

Z zaburzeniami czynności nerek

Tafinlar należy stosować ostrożnie w ciężkich zaburzeniach czynności nerek.

Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Za naruszenia funkcji wątroby

Tafinlar należy stosować ostrożnie w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

W przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Ze szczególną ostrożnością, kapsułki należy przyjmować w przypadku umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Stosować u osób starszych

Nie ma konieczności dostosowania dawki dabrafenibu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Interakcje lekowe

Przy jednoczesnym stosowaniu Tafinlar:

ketokonazol, gemfibrozyl, rytonawir, sakwinawir, nefazodon, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, atazanawir, worykonazol, pozakonazol i inne leki, które są silnymi inhibitorami enzymów CYP2C8 i CYP3A4: leki te mogą powodować wzrost stężenia;
ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty z dziurawca (induktory izoenzymów CYP2C8 lub CYP3A4): łączone stosowanie prowadzi do obniżenia poziomu dabrafenibu we krwi;
Substraty OATP1B1 i OATP1B3, w tym rosuwastatyna: należy wziąć pod uwagę możliwy wzrost C _max i AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3 o wąskim indeksie terapeutycznym;
rabeprazol i inne leki zwiększające kwasowość soku żołądkowego: nie powodują istotnych klinicznie zaburzeń farmakokinetyki dabrafenibu;
leki wrażliwe na indukcję izoenzymów CYP3A4 lub CYP2C9 (w tym warfaryna, deksametazon, hormonalne środki antykoncepcyjne): ich stężenie może ulec zmniejszeniu i utrata skuteczności klinicznej, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku konieczności jednoczesnej terapii takimi lekami lub zalecić alternatywne leczenie.

Ponadto spodziewana jest interakcja dabrafenibu i jego metabolitów z następującymi lekami, ale ich nasilenie może się znacznie różnić: fentanyl, metadon i inne leki przeciwbólowe; klarytromycyna, doksycyklina i inne antybiotyki; środki przeciwnowotworowe, w tym kabazytaksel; antykoagulanty, w tym acenokumarol, warfaryna; leki przeciwpadaczkowe, w tym karbamazepina, kwas walproinowy, fenytoina, prymidon; leki przeciwpsychotyczne, takie jak haloperidol; blokery kanału wapniowego, takie jak diltiazem, nikardypina, nifedypina, felodypina, werapamil; deksametazon, metyloprednizolon i inne kortykosteroidy; glikozydy nasercowe, takie jak digoksyna; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV (ludzkim wirusem niedoboru odporności), w tym amprenawir, atazanawir, delawirdyna, efawirenz, darunawir, fosamprenawir,indinawir, sakwinawir, typranawir, lopinawir, nelfinawir; diazepam, zolpidem, midazolam i inne leki nasenne; atorwastatyna, symwastatyna i inne statyny metabolizowane przez CYP3A4; leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, syrolimus, cyklosporyna.

W przypadku skojarzonej terapii lekiem Tafinlar i trametynibem konieczne jest również uwzględnienie interakcji trametynibu z innymi lekami stosowanymi jednocześnie.

Analogi

Analogiem Tafinlar jest Ervoy, Mekinist, Zelboraf, Keytruda, Opdivo, Rafinlar itp.

Warunki przechowywania

Trzymać z dala od dzieci.

Przechowywać w temperaturze do 30 ° C.

Okres przydatności do spożycia wynosi 2 lata.

Warunki wydawania aptek

Wydawane na receptę.

Recenzje o Tafinlar

Według ekspertów Tafinlar jest obiecującym lekiem do celowanej (celowanej) terapii w adiuwantowym środowisku czerniaka wywołanego mutacją w genie BRAF ^V600. Ponieważ ten typ mutacji występuje u około połowy pacjentów z czerniakiem, bardzo ważna jest poprawa przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego podczas terapii lekowej.

Od 2016 roku Tafinlar wraz z Mekinist są włączeni do protokołu leczenia czerniaka w III i IV stopniu zaawansowania.

Połączona celowana terapia adiuwantowa z dabrafenibem i trametynibem podwaja przeżycie bez nawrotów, zgodnie z badaniem COMBI-AD przedstawionym w Madrycie na ESMO 2017 i opublikowanym w najpowszechniej czytanym, cytowanym i wpływowym periodyku medycyny ogólnej, New England Journal of Medicine. u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF w III stopniu zaawansowania.

Pacjenci i ich krewni zauważają również, że stosowanie preparatu Tafinlar zapewnia pozytywny trend w zmniejszaniu i niszczeniu przerzutów.