Ryfampicyna

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Ostatnio zmodyfikowany: 2023-12-15 07:40

Ryfampicyna: instrukcje użytkowania i recenzje

1. Zwolnij formę i skład
2. Właściwości farmakologiczne
3. Wskazania do stosowania
4. Przeciwwskazania
5. Sposób stosowania i dawkowanie
6. Efekty uboczne
7. Przedawkowanie
8. Instrukcje specjalne
9. Stosowanie w ciąży i laktacji
10. Stosowanie w dzieciństwie
11. Przy zaburzeniach czynności nerek
12. Za naruszenia funkcji wątroby
13. Interakcje lekowe
14. Analogi
15. Warunki przechowywania
16. Warunki wydawania aptek
17. Recenzje
18. Cena w aptekach

Nazwa łacińska: ryfampicyna

Kod ATX: J04AB02

Substancja czynna: ryfampicyna (ryfampicyna)

Producent: Virend International, LLC (Rosja), Belmedpreparaty, RUP (Republika Białorusi), Pharmasintez, JSC (Rosja), Valenta Pharm, PJSC (Rosja), Severnaya Zvezda, JSC (Rosja), Krasfarma, JSC (Rosja), Sandzhivani Paranteral Limited (Indie)

Opis i aktualizacja zdjęć: 03.10.2019

Ceny w aptekach: od 399 rubli.

Kup

Ryfampicyna to półsyntetyczny antybiotyk o działaniu przeciwgruźliczym i szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego.

Uwolnij formę i kompozycję

Postacie dawkowania ryfampicyny:

liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji: pudrowa higroskopijna masa o barwie brązowo-czerwonej (w ampułkach: 150 ml, w pudełku tekturowym 5 lub 10 szt. w komplecie z nożem do ampułek; 5 szt. na wyprofilowanych tacach plastikowych, w kartoniku 1 2 palety lub w kartonie 20, 25, 50, 100, 200 palet; 5 szt. W blistrze, w tekturowym pakiecie 1 lub 2 opakowania lub w kartonie 20, 25, 50, 100, 200 opakowań; w fiolkach: 150, 300 lub 600 mg w pudełku tekturowym 1, 5 lub 10 szt.; 450 mg w pudełku tekturowym 1, 10, 50 lub 100 szt.; po 150 lub 300 mg w pudełku tekturowym 1 butelka w komplecie z rozpuszczalnikiem (po 5 ml w ampułkach); po 600 mg w pudełku tekturowym 1 butelka z rozpuszczalnikiem (po 5 lub 10 ml w ampułkach); po 150, 300, 450 lub 600 mg: po 5 szt. w plastikowym obrysie paleta,w pudełku kartonowym 1 lub 2, w pudełku - 10, 20 palet; 5 szt. w konturowym opakowaniu acheikova, w pudełku kartonowym 1 lub 2, w pudełku - 10 lub 20 opakowań; 600 mg, w pudełku tekturowym zawierającym 50, 100 lub 500 fiolek);
kapsułki: twarda żelatyna pomarańczowo-czerwona (nr 1) lub czerwona (nr 0), wewnątrz kapsułki czerwono-brązowy lub czerwony proszek z białymi plamami (po 150 mg: 20 lub 30 szt. w słoikach z ciemnego szkła, słoikach polimerowych lub fiolki, w pudełku tekturowym 1 słoik, puszka lub butelka; po 150 lub 300 mg: w woreczku plastikowym 500, 1000, 2000 lub 5000 szt. w puszce polietylenowej 1 opakowanie; 10 szt. w blistrze, w kartonie 2, 3, 5, 10 opakowań lub w pudełku tekturowym 150 opakowań po 150 mg kapsułek; 100 lub 1000 sztuk w opakowaniu).

Każde opakowanie zawiera również instrukcje dotyczące stosowania ryfampicyny.

Liofilizat zawiera:

substancja czynna: ryfampicyna, w 1 butelce - 150 mg, 300 mg, 450 mg lub 600 mg, w 1 ampułce - 150 mg;
składniki pomocnicze: siarczyn sodu, kwas askorbinowy, wodorotlenek sodu.

Kapsułka zawiera:

substancja czynna: ryfampicyna w 1 kapsułce - 150 mg lub 300 mg;
składniki pomocnicze: primogel (sól sodowa karboksymetyloskrobi), celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, koloidalny dwutlenek krzemu (aerosil A-300), zasadowy węglan magnezu, stearynian magnezu;
korpus i wieczko kapsułek: żelatyna, laurylosiarczan sodu, barwnik Ponso 4R E 124, dwutlenek tytanu, woda oczyszczona;
dodatkowo w ramach powłoki: Nr 1 - barwnik żółcień pomarańczowa (E 110); Nr 0 - barwnik azorubina (E 122).

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Ryfampicyna jest półsyntetycznym antybiotykiem o szerokim spektrum działania, należy do szeregu leków przeciwgruźliczych z pierwszej linii.

W niskich stężeniach działa bakteriobójczo na Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Chlamydia trachomatis, Brucella spp., Rickettsia typhi, w dużych stężeniach - na niektóre mikroorganizmy Gram-ujemne.

Substancja charakteryzuje się wysoką aktywnością przeciwko Staphylococcus spp. (w tym szczepy tworzące penicylinazy i wiele opornych na metycylinę), Clostridium spp., Streptococcus spp., Bacillus anthracis, a także Gram-ujemne koki (Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis).

Ryfampicyna w wysokich stężeniach oddziałuje na bakterie Gram-dodatnie. Wykazuje aktywność przeciwko mikroorganizmom wewnątrzkomórkowym / zewnątrzkomórkowym. Selektywnie hamuje zależną od DNA (kwas dezoksyrybonukleinowy) polimerazę RNA (kwasy rybonukleinowe) wrażliwych mikroorganizmów.

W przypadku monoterapii dobór bakterii opornych na ryfampicynę obserwuje się stosunkowo szybko. Nie rozwija się oporność krzyżowa z innymi lekami przeciwbakteryjnymi (z wyjątkiem innych ryfamycyn).

Farmakokinetyka

Wchłanianie ryfampicyny po podaniu doustnym jest szybkie; gdy jest stosowana jednocześnie z jedzeniem, wchłanianie leku jest zmniejszone. Przy przyjmowaniu 600 mg na pusty żołądek C _max (maksymalne stężenie substancji) we krwi wynosi 10 μg / ml, czas do osiągnięcia tego wynosi od 2 do 3 godzin. Wiąże się z białkami osocza w zakresie od 84 do 91%. Substancja szybko przenika do tkanek i narządów (najwyższe stężenie obserwuje się w nerkach i wątrobie), przenika do tkanki kostnej, stężenie w ślinie wynosi 20% stężenia w osoczu. Pozorna V _d (objętość dystrybucji) u dorosłych i dzieci wynosi odpowiednio 1,6 i 1,1 l / kg.

W przypadku _max z kroplówką dożylną obserwuje się ją pod koniec wlewu. Stężenie na poziomie terapeutycznym utrzymuje się przez 8-12 godzin, w stosunku do bardzo wrażliwych patogenów - w ciągu 24 godzin. Związek z białkami osocza krwi wynosi od 80 do 90%. Ryfampicyna dobrze przenika do płynów ustrojowych i tkanek i znajduje się w stężeniach terapeutycznych w wysięku opłucnowym (gromadzi się między błonami otaczającymi płuca, w płynie bogatym w białko), plwocinie, tkance kostnej, zawartości jam (jam w płucach powstających w wyniku obumierania tkanki)). Najwyższe stężenia ryfampicyny występują w tkankach nerek i wątroby.

Substancja przenika przez barierę krew-mózg tylko w przypadku zapalenia opon mózgowych. Obserwuje się przenikanie ryfampicyny przez łożysko (stężenie w osoczu płodu wynosi 33% stężenia matki) i wydzielanie do mleka matki (dzieci karmione mlekiem matki otrzymują do 1% dawki terapeutycznej leku).

Metabolizm zachodzi w wątrobie z wytworzeniem metabolitu 25-O-deacetyloryfampicyny, który wykazuje aktywność farmakologiczną. Jest autoinduktorem (pomaga przyspieszyć jego metabolizm w wątrobie), dzięki czemu klirens ustrojowy po wielokrotnym podaniu wzrasta z 6 l / h (po pierwszym podaniu) do 9 l / h. 80% dawki wydalane jest z żółcią w postaci metabolitów, 20% - przez nerki.

W przypadku upośledzonej funkcji wydalniczej nerek wartość T _1/2 (okres półtrwania) wzrasta tylko w przypadku stosowania dawek powyżej 600 mg. Jest wydalany podczas hemodializy i dializy otrzewnowej.

W przypadku naruszenia czynności wątroby obserwuje się wzrost stężenia substancji w osoczu i wzrost T _1/2. Oporność na ryfampicynę rozwija się szybko. Nie obserwuje się oporności krzyżowej z innymi antybiotykami (z wyjątkiem ryfamycyny).

Wskazania do stosowania

Stosowanie ryfampicyny jest wskazane w ramach skojarzonej terapii przeciwdrobnoustrojowej:

gruźlica - wszystkie formy i lokalizacje;
leczenie chorób zakaźnych wywołanych przez mikroorganizmy wrażliwe na lek, ale oporne na inne antybiotyki (po wykluczeniu diagnozy trądu i gruźlicy);
bruceloza w połączeniu z doksycykliną (antybiotyk z grupy tetracyklin);
wielobakteryjne typy trądu (przy jednoczesnym stosowaniu dapson i klofazyminy).

Ponadto kapsułki ryfampicyny są przepisywane nosicielom Neisseria meningitidis i, po bliskim kontakcie z pacjentami z meningokokowym zapaleniem opon mózgowych, w celu zapobiegania chorobie.

Przeciwwskazania

Absolutny dla obu postaci dawkowania leku:

płucna niewydolność serca II - III stopnia;
przewlekłą niewydolność nerek;
niedawne zakaźne zapalenie wątroby (krócej niż 1 rok), żółtaczka;
okres ciąży (z wyjątkiem przypadków, gdy terapia jest konieczna ze względów zdrowotnych);
okres karmienia piersią;
wiek dzieci do 12 miesięcy;
nadwrażliwość na ryfampicynę, inne ryfamycyny lub jeden ze składników leku.

Ryfampicyna w postaci liofilizatu do sporządzania wlewów jest stosowana ostrożnie u pacjentów niedożywionych, po wznowieniu leczenia ryfampicyną po przerwie, u pacjentów ze skłonnością do nadużywania alkoholu oraz z przebytymi chorobami wątroby.

Ryfampicyna, instrukcje użytkowania: metoda i dawkowanie

Liofilizat do przygotowania roztworu do infuzji

Gotowy liofilizat jest przeznaczony do dożylnego podawania kroplowego z szybkością 60–80 kropli na minutę.

Roztwór do podawania dożylnego przygotowuje się rozpuszczając liofilizat w wodzie do wstrzykiwań w proporcji: na 150 mg leku - 2,5 ml wody do wstrzykiwań. Po całkowitym rozpuszczeniu liofilizatu roztwór miesza się ze 125 ml 5% roztworu dekstrozy.

Dożylne podawanie ryfampicyny jest przepisywane w celu szybkiego wytworzenia wysokich stężeń w ognisku zakażenia i we krwi u pacjentów z szybko postępującymi i rozległymi postaciami destrukcyjnej gruźlicy płuc, ciężkimi procesami ropno-septycznymi, w przypadku których doustne podawanie leku jest trudne lub źle tolerowane.

Rekomendowana dawka:

gruźlica w połączeniu z izoniazydem, etambutolem, pirazynamidem, streptomycyną (leki przeciwgruźlicze): dorośli - 450 mg dziennie przy masie ciała do 50 kg, 600 mg dziennie przy masie ciała 50 kg i powyżej; dzieci - dawkę ustala się na 10–20 mg na 1 kg masy ciała dziecka na dobę. Czas trwania leczenia zależy od indywidualnej tolerancji i może wynosić 1 miesiąc lub dłużej. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, pacjent zostaje przekazany do wnętrza Rifampicyny, która może utrzymywać się do 12 miesięcy. Maksymalna dzienna dawka wynosi 600 mg;
trąd lepromatyczny, z graniczną postacią lepromatyczną lub graniczną: dorośli - 600 mg raz w miesiącu w skojarzeniu z klofazyminą i dapsonem, minimalny czas trwania terapii to 24 miesiące;
trąd gruźlicy lub gruźliczej gruźlicy: 600 mg raz w miesiącu w skojarzeniu z dapsonem, czas trwania leczenia - 6 miesięcy;
patologie zakaźne wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na ryfampicynę (przy jednoczesnym stosowaniu innych środków przeciwdrobnoustrojowych): dorośli - 600–1200 mg dziennie, dzieci - w dawce 10–20 mg na 1 kg masy ciała dziennie, przepisaną dawkę dzieli się na 2–3 wprowadzenie. Przebieg leczenia to 7-14 dni, ustalany indywidualnie w zależności od efektu klinicznego;
bruceloza: dorośli - 900 mg dziennie w połączeniu z doksycykliną, czas trwania leczenia - 1,5 miesiąca.

W przypadku nienaruszonej czynności wątroby i upośledzonej czynności wydalniczej nerek konieczne jest dostosowanie dawki w przypadku stanów wymagających więcej niż 600 mg na dobę.

Kapsułki

Kapsułki ryfampicyny przyjmuje się doustnie 0,5 godziny przed posiłkiem.

Rekomendowana dawka:

gruźlica (w połączeniu z co najmniej jednym z leków przeciwgruźliczych - streptomycyną, izoniazydem, etambutolem, pirazynamidem): osoby dorosłe o masie ciała do 50 kg - po 450 mg każdy, o masie ciała 50 kg i więcej - 600 mg dziennie; dzieci - w dawce 10–20 mg na 1 kg masy ciała dziecka dziennie. Leczenie prowadzi się przez pierwsze dwa miesiące w połączeniu z izoniazydem, streptomycyną lub pirazynamidem i etambutolem, następnie 7 miesięcy w połączeniu z izoniazydem. Całkowity czas trwania terapii w przypadku gruźliczego zapalenia opon mózgowych, rozsianej gruźlicy, uszkodzeń kręgosłupa z objawami neurologicznymi, gruźlicy w połączeniu z zakażeniem wirusem HIV przy codziennym przyjmowaniu leków wynosi 9 miesięcy. Dzienna dawka nie przekracza 600 mg;
gruźlica płuc z prątkami w plwocinie: dorośli o masie ciała poniżej 50 kg - 450 mg, 50 kg i więcej - 600 mg dziennie; dzieci - 10–20 mg na 1 kg masy ciała dziennie. Leczenie jest zalecane zgodnie z jednym ze schematów i trwa 6 miesięcy. Przez pierwsze dwa miesiące w połączeniu z izoniazydem, streptomycyną lub pirazynamidem i etambutolem, następnie 4 miesiące w połączeniu z izoniazydem, przyjmując go codziennie lub (według innego schematu) 2-3 razy w tygodniu. Przy wyborze kolejnego schematu leczenia pacjent przyjmuje izoniazyd, pirazynamid i etambutol lub streptomycynę 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy stosowania ryfampicyny;
trąd wielopostaciowy (lepromatous, borderline, borderline lepromatous): dorośli - 600 mg raz w miesiącu w połączeniu z dziennym spożyciem 100 mg dapson i 50 mg klofazyminy, dodatkowo 300 mg klofazyminy raz w miesiącu; dzieci - 10 mg na 1 kg raz w miesiącu w połączeniu z przyjmowaniem dapsonu w dawce 1-2 mg na 1 kg dziennie (codziennie), 50 mg klofazyminy (co drugi dzień) oraz dodatkowo 200 mg klofazyminy raz w miesiącu. Czas trwania leczenia wynosi 24 miesiące lub dłużej;
Trąd o typie gruźlicy i gruźlicy: Ryfampicynę przyjmuje się raz w miesiącu. Dorośli - po 600 mg (ze 100 mg dapsonu dziennie); dzieci - 10 mg na 1 kg masy ciała (dapson - 1–2 mg na 1 kg dziennie). Przebieg leczenia wynosi 6 miesięcy;
choroby zakaźne: dorośli - 600-1200 mg, dzieci - 10-20 mg na 1 kg dziennie, dawka podzielona jest na 2 dawki;
bruceloza: 900 mg 1 raz dziennie (rano przed posiłkami) w połączeniu z doksycykliną. Czas trwania leczenia wynosi 1,5 miesiąca;
zapobieganie meningokokowemu zapaleniu opon mózgowych: dorośli - 600 mg, dzieci - 10 mg na 1 kg, noworodki - 5 mg na 1 kg przez dwa dni co 12 godzin.

Modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wydalniczej nerek i prawidłową czynnością wątroby jest wymagana tylko w przypadku patologii przy dawce terapeutycznej powyżej 600 mg na dobę.

Zaleca się przyjmowanie leków przeciwgruźliczych pod nadzorem personelu medycznego.

Skutki uboczne

układ nerwowy: ból głowy, dezorientacja, ataksja, obniżona ostrość wzroku;
układ pokarmowy: nudności, wymioty, zmniejszony apetyt lub anoreksja, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, erozyjne zapalenie błony śluzowej żołądka, hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych w surowicy krwi;
układ moczowy: śródmiąższowe zapalenie nerek;
reakcje alergiczne: pokrzywka, gorączka, obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego), skurcz oskrzeli, eozynofilia, bóle stawów;
inne: myasthenia gravis (osłabienie mięśni), bolesne miesiączkowanie, leukopenia, wywołanie porfirii; ewentualnie (na tle nieregularnego przyjmowania ryfampicyny lub wznowienia terapii po przerwie) - reakcje skórne, plamica małopłytkowa, ostra niewydolność nerek, niedokrwistość hemolityczna, zespół grypopodobny, któremu mogą towarzyszyć bóle głowy, gorączka, dreszcze, zawroty głowy, bóle mięśni.

Ponadto stosowanie liofilizatu może powodować martwicę nerkową, zaostrzenie dny moczanowej, hiperurykemię, przy przedłużonym podawaniu dożylnym - rozwój zapalenia żył.

Przedawkować

Główne objawy: splątanie, obrzęk płuc, drgawki.

Terapia: wskazana jest objawowa, wymuszona diureza.

Specjalne instrukcje

Aby zapobiec rozwojowi oporności drobnoustrojów na ryfampicynę, lek należy przepisać w ramach terapii skojarzonej z innymi lekami o działaniu przeciwdrobnoustrojowym.

Pacjenta należy ostrzec o działaniu leku, który wpływa na przebarwienia skóry, pot, plwocinę, mocz, płyn łzowy, miękkie soczewki kontaktowe, kał - nabierają pomarańczowo-czerwonego zabarwienia.

Dożylne podanie roztworu leku powinno odbywać się pod kontrolą ciśnienia krwi.

Gdy objawy zespołu grypopodobnego pojawiają się przy przerywanym schemacie leczenia, należy przenieść pacjenta na codzienne przyjmowanie leku. Przejście rozpoczyna się od wyznaczenia 75-150 mg ryfampicyny dziennie iw ciągu 3-4 dni zostaje doprowadzona do dawki terapeutycznej.

Jeśli zespół grypopodobny jest powikłany dusznością, niedokrwistością hemolityczną, trombocytopenią, skurczem oskrzeli, niewydolnością nerek, wstrząsem, ryfampicyna zostaje anulowana.

Leczeniu powinno towarzyszyć monitorowanie czynności nerek, jeśli to konieczne, wskazane jest dodatkowe zastosowanie glikokortykosteroidów.

W okresie leczenia ryfampicyną pacjenci w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (doustne leki hormonalne do podawania doustnego z dodatkowym zastosowaniem mechanicznych środków antykoncepcyjnych).

Ryfampicynę należy przepisywać w okresie ciąży (zwłaszcza w pierwszym trymestrze) tylko w szczególnych przypadkach, gdy spodziewana korzyść z terapii dla matki przewyższa potencjalne zagrożenie dla płodu. Przyjmowanie leku w ostatnich tygodniach ciąży może powodować krwawienie po porodzie u matki i noworodka, witamina K jest przepisywana do leczenia.

Ze względu na ryzyko wystąpienia oporności na ryfampicynę, profilaktycznemu przyjmowaniu kapsułek z pałeczkami nosicielami meningokoków musi towarzyszyć regularne monitorowanie stanu pacjenta w celu szybkiego wykrycia objawów choroby.

W przypadku długotrwałego leczenia pacjent powinien systematycznie monitorować czynność wątroby i parametry krwi obwodowej. Na tle ryfampicyny nie można stosować mikrobiologicznych metod oznaczania witaminy B12 i kwasu foliowego w surowicy krwi.

Stosowanie dapsonu w terapii skojarzonej jest wskazane tylko dla pacjentów powyżej 18 roku życia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i złożone mechanizmy

W okresie terapii pacjentom zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów, skomplikowanych mechanizmów i podejmowania potencjalnie niebezpiecznych czynności, które wymagają szybkości reakcji psychomotorycznych i dużej koncentracji uwagi.

Stosowanie w ciąży i laktacji

ciąża: ryfampicyna może być stosowana wyłącznie ze względów zdrowotnych;
okres laktacji: terapia jest przeciwwskazana.

Zastosowanie pediatryczne

Ryfampicyna nie jest zalecana dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. W przypadku noworodków i wcześniaków lek może być przepisany przez lekarza tylko wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne.

Z zaburzeniami czynności nerek

W przewlekłej niewydolności nerek ryfampicyna jest przeciwwskazana.

Za naruszenia funkcji wątroby

Ryfampicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z żółtaczką, a także u pacjentów, którzy niedawno (mniej niż rok) mieli zakaźne zapalenie wątroby.

Lek w postaci liofilizatu z obciążoną historią chorób wątroby należy stosować ostrożnie.

Interakcje lekowe

Przy równoczesnym stosowaniu z ryfampicyną, doustnymi lekami hipoglikemizującymi, pośrednimi antykoagulantami, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, lekami przeciwarytmicznymi (pirmenol, chinidyna, dyzopiramid, tokainid, meksyletyna), glikozydy nasercowe, glikokortykosteroidy, fenytodieks, daparyton są zmniejszone. teofilina, cyklosporyna, ketokonazol, chloramfenikol, itrakonazol, cymetydyna, beta-blokery, azatiopryna, wolne blokery kanału wapniowego, enalapril.

Leczenie skojarzone izoniazydem i (lub) pirazynamidem przyczynia się do częstszego rozwoju ciężkich zaburzeń czynności wątroby niż monoterapia ryfampicyną u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie.

Przy jednoczesnej terapii statyny zmniejszają swoje stężenie we krwi, powodując zmniejszenie działania obniżającego poziom cholesterolu.

Biodostępność ryfampicyny zmniejsza się, gdy kapsułki są połączone z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, opioidami, lekami przeciwcholinergicznymi i ketokonazolem.

Leki kwasu paraaminosalicylowego zawierające bentonit mogą zaburzać wchłanianie leku, dlatego należy je przyjmować zaledwie 4 godziny po zażyciu kapsułek.

Analogi

Analogi ryfampicyny to: Rifampicin-Ferein, Rifampin, Makox, R-Qin, Rifacin, Rimpin, Rifampicin-Binergia, Eremfat.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze do 25 ° C.

Chronić liofilizat przed światłem.

Okres trwałości: liofilizat - 2 lata, kapsułki - 4 lata.

Warunki wydawania aptek

Wydawane na receptę.

Recenzje ryfampicyny

Recenzje ryfampicyny są przeważnie pozytywne. Uważa się, że zalety to szeroki zakres zastosowań i przystępny koszt. Istnieją doniesienia o rozwoju działań niepożądanych.