Worykonazol

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Ostatnio zmodyfikowany: 2023-12-15 07:40

Worykonazol: instrukcje użytkowania i recenzje

1. Zwolnij formę i skład
2. Właściwości farmakologiczne
3. Wskazania do stosowania
4. Przeciwwskazania
5. Sposób stosowania i dawkowanie
6. Efekty uboczne
7. Przedawkowanie
8. Instrukcje specjalne
9. Stosowanie w ciąży i laktacji
10. Stosowanie w dzieciństwie
11. Przy zaburzeniach czynności nerek
12. Za naruszenia funkcji wątroby
13. Stosowanie u osób starszych
14. Interakcje lekowe
15. Analogi
16. Warunki przechowywania
17. Warunki wydawania aptek
18. Recenzje
19. Cena w aptekach

Nazwa łacińska: Voriconazole

Kod ATX: J02AC03

Substancja czynna: worykonazol (worykonazol)

Producent: OZON LLC (Rosja); Biocad CJSC (Rosja); RUE "Belmedpreparaty" (Republika Białorusi)

Opis i aktualizacja zdjęć: 11.07.2019

Ceny w aptekach: od 4546 rubli.

Kup

Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym do stosowania ogólnego.

Uwolnij formę i kompozycję

liofilizat do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji: porowata masa w kolorze białym (po 200 mg w butelce z bezbarwnego szkła neutralnego I klasy hydrolitycznej, zamknięta gumowym korkiem z rolowanym aluminiowym kapslem z plastikowym wieczkiem typu flip-off; w pudełku tekturowym 1 butelka);
liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do infuzji: od prawie białego do białego, w postaci warstwy lub oddzielnych agregatów lub sypkiej masy (po 200 mg w fiolce o pojemności 50 ml, zamkniętej gumowym korkiem, zwiniętej w aluminiową lub łączoną / alumoplastyczną nakrętkę; 1 butelka w karton; dla szpitali - 20 butelek w pojemniku grupowym);
tabletki powlekane: obustronnie wypukłe, od prawie białego do białego, 50 mg - okrągłe, 200 mg - w kształcie kapsułki, z linią po jednej stronie; na przekroju wyróżnia się rdzeń w kolorze prawie białym (2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 25, 28 lub 30 sztuk każdy w blistrze z folii PVC i folii aluminiowej, w kartonie opakowanie zawierające 1-7 lub 10 blistrów; 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 70, 80 98, 100, 112 lub 140 szt. W puszce z wieczkiem z politereftalanu etylenu lub polipropylenu; w kartonie 1 puszka);
tabletki powlekane: obustronnie wypukłe, okrągłe, prawie białe lub białe, z możliwymi nierównościami powłoki (10 szt. w blistrze z folii PVC i folii aluminiowej; w tekturowym pudełku 1 opakowanie).

Każde opakowanie zawiera również instrukcję użycia worykonazolu.

Skład liofilizatu do przygotowania koncentratu (na 1 butelkę):

substancja czynna: worykonazol - 200 mg;
dodatkowy składnik: sól sodowa sulfobutylanu betadeksu.

Liofilizowany skład proszku (na 1 butelkę):

substancja czynna: worykonazol - 200 mg (co odpowiada stężeniu roztworu po rozcieńczeniu 10 mg / ml);
dodatkowy składnik: sól sodowa eteru β-cyklodekstryny sulfobutylowego.

1 tabletka powlekana zawiera:

substancja czynna: worykonazol - 50 lub 200 mg;
dodatkowe składniki: celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna (cukier mleczny), powidon-K25, stearynian magnezu, kroskarmeloza sodowa;
osłonka foliowa: Opadray II 85F48105 White (makrogol-3350, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu, talk).

1 tabletka powlekana zawiera:

substancja czynna: worykonazol - 50 lub 200 mg;
dodatkowe składniki: glikolan sodowy skrobi (typ A), skrobia żelowana wstępnie, powidon, monohydrat laktozy, stearynian magnezu;
pochwa: Opadry II biała (85F).

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym o szerokim spektrum działania, należącym do grupy triazoli. Mechanizm działania leku przeciwgrzybiczego polega na hamowaniu reakcji demetylacji 14α-sterolu, w której pośredniczy cytochrom P ₄₅₀ grzybów, będącej głównym etapem biosyntezy ergosterolu. Nagromadzenie 14α-metylosterolu wiąże się z dalszą utratą ergosterolu w błonach komórek grzybów, co wyjaśnia przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Stwierdzono, że preparat charakteryzuje się większą selektywnością wobec izoenzymów cytochromu P ₄₅₀ grzybów niż wobec różnych układów enzymatycznych ssaczego cytochromu P ₄₅₀.

W trakcie badań terapeutycznych nie stwierdzono pozytywnej zależności między minimalnym, średnim i maksymalnym stężeniem worykonazolu w osoczu krwi a działaniem leku. Ale jednocześnie ustalono związek między stężeniem substancji czynnej w osoczu a odchyleniem od normy parametrów biochemicznych wątroby, a także naruszeniem narządu wzroku.

Wykazano, że worykonazol in vitro ma szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego: działa przeciwko Candida spp. (w tym szczepy C. krusei oporne na flukonazol oraz szczepy oporne C. albicans i C. glabrata), a także wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie badane szczepy Aspergillus spp. i nowsze grzyby chorobotwórcze, w tym Fusarium spp. lub Scedosporium spp., które są bardzo wrażliwe na leki przeciwgrzybicze.

Skuteczność kliniczna (z częściową / całkowitą odpowiedzią) leku została wykazana przeciwko infekcjom wywołanym przez Aspergillus spp., W tym szczepy A. flavus, A. terreus, A. fumigatus, A. nidulans, A. niger, Candida spp. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis i C. parapsilosis, a także ograniczona liczba szczepów C. inconspicua, C. dubliniensis i C. guilliermondii, Scedosporium spp., w tym S. prolificans, S. apiospermum i Fusarium spp.

Inne zmiany grzybicze, przeciwko którym stosowano worykonazol (z pełną lub częściową odpowiedzią), obejmowały pojedyncze przypadki zakażeń wywołanych przez Alternaria spp., Blastoschizomyces capitatus, Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Conatusidio rostratum, Fonsecaea pedrosoi, Paecilomyces lilacinus, Madurella mycetomatis, Penicillium spp., w tym P. marneffei, Scopulariopsis brevicaulis, Phialophora richardsiae i Trichosporon spp., w tym T. beigelii.

Odnotowano również aktywność preparatu in vitro wobec szczepów klinicznych Alternaria spp., Acremonium spp., Cladophialophora spp., Bipolaris spp., Histoplasma capsulatum. Przy poziomie worykonazolu 0,05–2 μg / ml wzrost większości szczepów był zahamowany. Stwierdzono również in vitro aktywność środka przeciwko Sporothrix spp. i Curvularia spp., ale kliniczne znaczenie tego efektu nie zostało ustalone.

Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne worykonazolu są w dużej mierze międzyosobnicze.

Farmakokinetyka substancji jest nieliniowa ze względu na nasycenie jej metabolizmu. W przypadku zwiększenia dawki obserwuje się nieproporcjonalne (bardziej znaczące) zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC _t). Zwiększenie dawki doustnej z 200 do 300 mg 2 razy dziennie powoduje zwiększenie AUC _t około 2,5 razy. Doustne podanie worykonazolu w dawce podtrzymującej 200 mg (lub 100 mg przy masie ciała poniżej 40 kg) odpowiada dożylnemu (IV) podaniu leku w dawce 4 mg / kg.

W przypadku przyjmowania dawek nasycających lub wlewu dożylnego leku, w ciągu pierwszych 24 godzin określa się jego stężenie stacjonarne (_Css). Jeśli lek jest stosowany w średnich dawkach terapeutycznych (ale nie nasycających) 2 razy dziennie, odnotowuje się kumulację worykonazolu, a C _{ss jest} rejestrowane u większości pacjentów do szóstego dnia kursu.

Po podaniu doustnym lek przeciwgrzybiczy wchłania się szybko i prawie całkowicie, maksymalne stężenie (C _max) w osoczu krwi osiąga po 1–2 godzinach. Biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi 96%, przy wielokrotnym przyjmowaniu z pokarmem bogatym w tłuszcze, jego AUC _t i C _max są zmniejszone odpowiednio o 24 i 34%. Na wchłanianie leku nie ma wpływu pH soku żołądkowego. W stanie równowagi objętość dystrybucji worykonazolu wynosi około 4,6 l / kg, co wskazuje na aktywną dystrybucję leku w tkankach. Lek wiąże się w 58% z białkami osocza krwi, przechodzi przez barierę krew-mózg (BBB) i jest wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Zgodnie z danymi z badań in vitro, biotransformacja worykonazolu jest zapewniana przez izoenzymy cytochromu 2C19, 2C9 i 3A4. Najważniejszą rolę w tym procesie odgrywa izoenzym CYP2C19, który wykazuje wyraźny polimorfizm genetyczny, który może powodować obniżony metabolizm leku u 3-5% pacjentów rasy kaukaskiej i murzyńskiej oraz u 15-20% pacjentów pochodzenia azjatyckiego.

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, którego udział stanowi około 72% wszystkich krążących metabolitów osocza ze znacznikiem radioaktywnym. Metabolit ten wykazuje minimalne działanie przeciwgrzybicze i nie wpływa na kliniczne działanie leku przeciwgrzybiczego. Po biotransformacji substancji czynnej w wątrobie jest ona wydalana w postaci metabolitów, a mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki.

Po wielokrotnym podaniu doustnym lub we wlewie dożylnym worykonazolu, odpowiednio około 83% i 80% dawki worykonazolu jest wykrywane w moczu. Przeważająca część całkowitej dawki (ponad 94%) jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin. Okres półtrwania (T _1/2) leku zależy od dawki i po przyjęciu doustnym w dawce 200 mg wynosi średnio 6 godzin. Ze względu na nieliniowość farmakokinetyki substancji wartości T _1/2 nie można wykorzystać do oceny kumulacji lub eliminacji.

Nie ma potrzeby zmiany dawki leku ze względu na płeć. Stężenia worykonazolu w osoczu są podobne u mężczyzn i kobiet.

Wskazania do stosowania

inwazyjna aspergiloza;
kandydoza przełyku;
kandydemia, której nie towarzyszy neutropenia;
ciężkie inwazyjne zakażenia wywołane przez Candida (w tym C. krusei);
ciężkie zakażenia grzybicze wywołane przez Fusarium spp. i Scedosporium spp.;
inne ciężkie inwazyjne zakażenia grzybicze w przypadku nietolerancji lub oporności na inne leki;
zapobieganie przełomowym zakażeniom grzybiczym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, neutropenią i gorączką, z grup wysokiego ryzyka (pacjenci z nawrotową białaczką, biorcy przeszczepów krwiotwórczych komórek macierzystych);
zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat), np. biorcy przeszczepów krwiotwórczych komórek macierzystych.

Przeciwwskazania

Absolutny:

wiek do 2 lat lub do 3 lat - dla tabletek powlekanych;
zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nietolerancja laktozy, niedobór laktazy - dla postaci doustnych;
łączone stosowanie z następującymi lekami: substraty izoenzymu CYP3A4 - astemizol, terfenadyna, chinidyna, pimozyd i cyzapryd; karbamazepina, ryfampicyna i długo działające barbiturany (fenobarbital); sirolimus; efawirenz (400 mg i więcej raz dziennie); ryfabutyna; rytonawir (400 mg lub więcej 2 razy dziennie); Ziele dziurawca (induktor glikoproteiny P i cytochromu P ₄₅₀); alkaloidy sporyszu (dihydroergotamina, ergotamina), które są substratami izoenzymu CYP3A4;
nadwrażliwość na którykolwiek składnik worykonazolu.

Krewny (ostrożnie używaj środków przeciwgrzybiczych):

niewydolność wątroby i / lub nerek w ciężkim stopniu;
stany proarytmiczne: wrodzone / nabyte wydłużenie odstępu QT, bradykardia zatokowa, kardiomiopatia (zwłaszcza z niewydolnością serca), obecność objawowej arytmii, jednoczesne stosowanie z lekami prowadzącymi do wydłużenia odstępu QT;
zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipomagnezemia, hipokaliemia i hipokalcemia;
nadwrażliwość na inne pochodne azoli.

Worykonazol, instrukcje użytkowania: metoda i dawkowanie

Tabletki powlekane / powlekane worykonazolu należy przyjmować doustnie co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 1 godzinę po posiłku.

Roztwór przygotowany z liofilizowanego / liofilizowanego proszku do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Worykonazol podaje się wyłącznie dożylnie. Nie podawać leku w strumieniu (w postaci bolusa). Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 3 mg / kg na godzinę, czas infuzji powinien wynosić od 1 do 3 godzin.

Leczenie dorosłych pacjentów

Stosowanie worykonazolu należy rozpocząć od dożylnego podania roztworu w zalecanej dawce nasycającej w celu uzyskania odpowiedniego stężenia leku we krwi w osoczu już w pierwszym dniu kursu. Wlew dożylny zaleca się kontynuować przez co najmniej 7 dni, a następnie, pod warunkiem, że pacjent jest w stanie stosować lek w postaci doustnej, przejść na tabletki. W oparciu o wysoką biodostępność leku przeciwgrzybiczego przyjmowanego doustnie (96%), przy dostępnych wskazaniach klinicznych, można przejść z podawania dożylnego na doustne bez zmiany dawki.

Przy podawaniu doustnym w celach terapeutycznych jego dawka podtrzymująca po pierwszych 24 godzinach leczenia w postaci dożylnych podań dla wszystkich wskazań wynosi 200 mg co 12 godzin - dla pacjentów o masie ciała 40 kg i więcej oraz 100 mg co 12 godzin - dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg.

W przypadku braku spodziewanego efektu, dawkę podtrzymującą doustnego worykonazolu można zwiększyć z 200 do 300 mg co 12 godzin. Przy masie ciała poniżej 40 kg dawkę można zwiększyć ze 100 do 150 mg co 12 godzin. W przypadku, gdy pacjent nie toleruje podawania doustnego dużej dawki - 300 mg co 12 godzin, dawkę podtrzymującą stopniowo zmniejsza się o 50 mg do 200 mg co 12 godzin (przy masie ciała poniżej 40 kg - do 100 mg).

W celach terapeutycznych dla wszystkich wskazań w pierwszych 24 godzinach leczenia zaleca się podawanie leku we wlewie dożylnym w dawce nasycającej co 12 godzin w dawce 6 mg / kg.

Zalecane dawki podtrzymujące worykonazolu (po pierwszych 24 godzinach) do wlewów dożylnych z uwzględnieniem wskazań (częstotliwość podawania - co 12 godzin):

zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat z grupy wysokiego ryzyka (w tym biorców przeszczepów krwiotwórczych komórek macierzystych); zapobieganie przełomowym infekcjom grzybiczym z towarzyszącą gorączką; kandydemia bez objawów neutropenii: 3-4 mg / kg;
inwazyjna aspergiloza / Fusarium spp. i Scedosporium spp.; inne ciężkie postacie inwazyjnych zakażeń grzybiczych: 4 mg / kg;
kandydoza przełyku - nie ustalona.

W przypadku niewystarczającego efektu terapeutycznego, dawkę podtrzymującą worykonazolu przy podawaniu dożylnym można zwiększyć do 4 mg / kg co 12 godzin, aw przypadku nietolerancji dużej dawki można ją zmniejszyć do 3 mg / kg co 12 godzin.

Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, w zależności od wyniku klinicznego i odpowiedzi w testach mykologicznych.

Przebieg leczenia nie powinien przekraczać 180 dni.

Leczenie dzieci i młodzieży

Zalecany schemat dawkowania worykonazolu u dzieci w wieku od 2 do 12 lat i młodzieży w wieku 12-14 lat o masie ciała poniżej 50 kg:

dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny): wlew dożylny - 9 mg / kg co 12 godzin; podanie doustne - nie zalecane;
dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach): wlew dożylny - 8 mg / kg 2 razy dziennie; podawanie doustne - 9 mg / kg 2 razy dziennie (maksymalna dopuszczalna dawka to 350 mg 2 razy dziennie).

Leczenie należy rozpocząć od wstrzyknięcia dożylnego, przejście pacjenta na tabletki jest dozwolone dopiero po znaczącej poprawie stanu i zdolności pacjenta do przyjmowania leków w środku.

Jeśli dziecko nie ma trudności z połykaniem tabletek, dawkę leku należy zaokrąglić do najbliższej wielokrotności 50 mg i przyjmować tylko całe tabletki, ponieważ nie można ich podzielić.

W przypadku młodzieży w wieku 12-14 lat o masie ciała 50 kg lub więcej, a także w wieku 15-18 lat, niezależnie od masy ciała, worykonazol jest przepisywany w takich samych dawkach jak dorosłym.

W przypadku stwierdzenia niewystarczającej odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększać o 1 mg / kg lub 50 mg, jeśli początkowo stosowano maksymalną dawkę doustną (350 mg).

Jeżeli dziecko nie toleruje leczenia przepisaną dawką, należy ją zmniejszać stopniowo o 1 mg / kg lub 50 mg w przypadku, gdy dawka początkowa wynosiła 350 mg.

Profilaktyka u dzieci i dorosłych

W celach profilaktycznych worykonazol należy stosować w dniu przeszczepu, kurs może wynosić 100 dni. Dopuszczalne jest przedłużenie kursu do 180 dni tylko w przypadku kontynuacji leczenia immunosupresyjnego lub wystąpienia reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi (GRT).

W badaniach klinicznych nie oceniano odpowiednio skuteczności i bezpieczeństwa worykonazolu stosowanego przez ponad 180 dni.

Schemat dawkowania w profilaktyce jest podobny do dawkowania w odpowiednich grupach wiekowych.

Przygotowanie roztworu do infuzji

Liofilizat do przygotowania koncentratu / liofilizowany proszek do przygotowania roztworu jest dostępny w fiolkach jednorazowego użytku. Zawartość fiolki należy rozcieńczyć w 19 ml wody do wstrzykiwań, aż do utworzenia przezroczystego koncentratu / roztworu o objętości 20 ml, zawierającego worykonazol w dawce 10 mg / ml. Jeżeli rozpuszczalnik nie dostanie się do butelki pod wpływem podciśnienia, nie wolno używać tego ostatniego. Przed użyciem, zgodnie ze specjalnymi tabelami, wymaganą ilość odtworzonego roztworu / koncentratu należy dodać do jednego z poniższych zalecanych zgodnych roztworów do infuzji w celu uzyskania roztworu zawierającego worykonazol w stężeniu 0,5–5 mg / ml.

Liofilizat do przygotowania koncentratu / roztworu do infuzji to jałowy, jednorazowy, liofilizowany proszek, który nie zawiera konserwantów. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór przygotowany z leku należy wstrzyknąć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeżeli odtworzony roztwór (koncentrat) nie został użyty od razu, jego przechowywanie jest możliwe tylko nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8 ° C, jeżeli jest przygotowany w kontrolowanych warunkach aseptycznych.

Zalecane roztwory do rozcieńczania (wszystkie wymienione poniżej roztwory są przeznaczone do podawania dożylnego):

roztwór chlorku sodu 0,9%;
Roztwór mleczanu Ringera do infuzji;
roztwór dekstrozy 5%;
5% roztwór dekstrozy i roztwór mleczanu Ringera do infuzji;
5% roztwór dekstrozy i 0,45% roztwór chlorku sodu;
5% roztwór dekstrozy i 0,15% roztwór chlorku potasu;
roztwór chlorku sodu 0,45%;
5% roztwór dekstrozy i 0,9% roztwór chlorku sodu.

Zgodność worykonazolu z roztworami innymi niż wymienione powyżej nie została ustalona.

Skutki uboczne

układ sercowo-naczyniowy: często - bradykardia, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, arytmia nadkomorowa, zapalenie żył; rzadko - częstoskurcz komorowy / nadkomorowy, przedwczesne pobudzenia komorowe, migotanie komór, zakrzepowe zapalenie żył; rzadko - guzkowe zaburzenia rytmu, blok odnogi pęczka Hisa, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, arytmia piruetowa;
układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często - depresja oddechowa; często - zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc;
układ krwiotwórczy i chłonny: często - anemia, pancytopenia, agranulocytoza (w tym neutropenia / gorączka neutropeniczna), małopłytkowość (w tym immunologiczna plamica małopłytkowa); rzadko - leukopenia, eozynofilia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, limfadenopatia, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego;
narząd słuchu i aparat przedsionkowy: rzadko - szumy uszne, zawroty głowy, niedosłuch;
narząd wzroku: bardzo często - niewyraźne widzenie, pogorszenie ostrości wzroku, niewyraźne widzenie, chloropsja, światłowstręt, obecność tęczowych okręgów wokół źródeł światła w polu widzenia, ślepota barwna / nocna, światłowstręt, chromatopsja, cyjanopsja, fotopsja, jasność widzenia, oscylopsja, wada pola widzenie, mroczek rzęskowy, ksantopsja, pływające zmętnienia ciała szklistego; często - krwotok w siatkówce oka; rzadko - podwójne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego, przełom okulogiryczny, zapalenie twardówki, zapalenie powiek, obrzęk brodawki wzrokowej; rzadko - zmętnienie rogówki, zanik nerwu wzrokowego;
układ nerwowy: bardzo często - bóle głowy; często - senność, drżenie, zawroty głowy, oczopląs, omdlenia, drgawki, parestezje; rzadko - zaburzenia smaku (naruszenie percepcji smaku), hipestezja, ataksja, neuropatia obwodowa, encefalopatia, obrzęk mózgu, zaburzenia pozapiramidowe; rzadko - zespół Guillain-Bare, encefalopatia wątrobowa;
zaburzenia psychiczne: często - bezsenność, lęk, pobudzenie, depresja, splątanie, halucynacje;
przewód pokarmowy: bardzo często - wymioty, nudności, bóle brzucha, biegunka; często - zapalenie warg, zaparcia, niestrawność; rzadko - zapalenie języka, zapalenie dwunastnicy, obrzęk języka, zapalenie trzustki;
układ wątrobowo-żółciowy: bardzo często - podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (ACT), aminotransferazy alaninowej (ALT), fosfatazy alkalicznej (ALP), gamma glutamylotransferazy (GGT), dehydrogenazy mleczanowej (LDH); hiperbilirubinemia; często - żółtaczka cholestatyczna, żółtaczka, zapalenie wątroby; rzadko - kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, niewydolność wątroby, powiększona wątroba (rejestrowane głównie na tle poważnych chorób, głównie złośliwych guzów krwi; przy braku czynników ryzyka obserwuje się przejściowe skutki, w tym zapalenie wątroby i żółtaczkę);
nowotwory łagodne, nieokreślone i złośliwe (w tym polipy i cysty): o nieznanej częstości - rak kolczystokomórkowy skóry;
układ hormonalny: rzadko - niedoczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy; rzadko - nadczynność tarczycy;
nerki i układ moczowy: często - krwiomocz, ostra niewydolność nerek; rzadko - białkomocz, zapalenie nerek, martwica kanalików nerkowych;
układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: często - ból pleców; rzadko - zapalenie stawów; z nieznaną częstotliwością - zapalenie okostnej;
skóra i tkanka podskórna: bardzo często - wysypka (zwykle łagodna / umiarkowana); często - świąd, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, rumień, złuszczające zapalenie skóry; rzadko - nadwrażliwość na światło, plamica, alergiczne zapalenie skóry, wysypka plamkowa, egzema, łuszczyca, pokrzywka, wysypka grudkowa, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona; rzadko - uporczywy rumień polekowy, pseudoporfiria; z nieznaną częstością - skórna postać tocznia rumieniowatego układowego;
układ odpornościowy: rzadko - reakcje alergiczne; rzadko - reakcje anafilaktoidalne;
infekcje i inwazje: często - zapalenie dziąseł, zatok, żołądka i jelit; rzadko - zapalenie naczyń chłonnych, zapalenie otrzewnej, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy;
zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często - obrzęki obwodowe; często - hipoglikemia, hiponatremia, hipokaliemia (stwierdzona w badaniach porejestracyjnych);
zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia: bardzo często - gorączka; często - astenia, dreszcze, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (w tym obrzęk warg, ust, obrzęk okołooczodołowy), objawy grypopodobne; rzadko - reakcja / stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia;
badania: często - wzrost poziomu kreatyniny we krwi; rzadko - wydłużenie odstępu QT na elektrokardiogramie (EKG), wzrost poziomu cholesterolu / mocznika we krwi.

U dzieci w wieku 2–12 lat odnotowuje się działania niepożądane podobne do występujących u dorosłych.

Przedawkować

Istnieją dane dotyczące trzech przypadków niezamierzonego przedawkowania worykonazolu u dzieci, które otrzymały dożylną dawkę leku pięciokrotnie wyższą niż zalecana. W jednym z tych epizodów zarejestrowano światłowstręt trwający 10 minut.

W przypadku przedawkowania narkotyków zaleca się leczenie wspomagające i objawowe. Hemodializa może sprzyjać eliminacji worykonazolu i nośnika substancji czynnej SBECD (sulfobutylanu betadeksu) z organizmu.

Nie ustalono antidotum na worykonazol.

Specjalne instrukcje

Przed rozpoczęciem kursu oraz w trakcie leczenia worykonazolem konieczne jest korygowanie hipokaliemii, hipokalcemii, hipomagnezemii i innych zaburzeń elektrolitowych.

Wymagane jest pobranie próbek do inokulacji i innych badań laboratoryjnych (histopatologicznych, serologicznych) w celu wyizolowania / identyfikacji patogenów przed rozpoczęciem terapii. Leczenie można rozpocząć przed przedstawieniem wyników badań laboratoryjnych, ale wtedy terapię należy dostosować w razie potrzeby.

W badaniach wpływu worykonazolu na odstęp QT w EKG z udziałem zdrowych ochotników, przy stosowaniu pojedynczych dawek nie więcej niż 4-krotnie przekraczających zwykłą dawkę dobową, żaden z ochotników nie wykazał wydłużenia odstępu QT o 60 ms lub więcej powyżej normy. a także przekroczenie tego przedziału powyżej istotnego klinicznie progu 500 ms.

Około 21% pacjentów doświadczyło zaburzeń widzenia, takich jak zmiany widzenia kolorów, niewyraźne widzenie lub światłowstręt podczas terapii lekowej. Te działania niepożądane były przemijające i całkowicie odwracalne: w ciągu 1 godziny w większości przypadków ustępowały samoistnie. Z reguły wady wzroku są łatwo wyrażane, nie powodują żadnych długotrwałych konsekwencji, a tylko w rzadkich przypadkach wymagają przerwania terapii. Jednak w trakcie badań postmarketingowych pojawiły się doniesienia o długotrwałych zaburzeniach widzenia, w tym o zapaleniu nerwu wzrokowego, zasłonie przed oczami i obrzęku głowy nerwu wzrokowego. Powikłania te obserwowano najczęściej u pacjentów w stanie krytycznym i / lub poddawanych jednoczesnemu leczeniu, które może powodować podobne skutki uboczne.

Podczas stosowania Voriconazole istnieje ryzyko fotouczulenia, w związku z czym w okresie terapii należy unikać bezpośredniego nasłonecznienia, a także noszenia odzieży okrywającej ciało oraz stosowania filtrów przeciwsłonecznych o wysokim współczynniku ochrony (SPF). Wraz z rozwojem reakcji nadwrażliwości skóry na światło i obecnością dodatkowych czynników ryzyka podczas długotrwałego leczenia zwiększa się ryzyko raka płaskonabłonkowego skóry i czerniaka. Gdy u pacjenta wystąpią reakcje fototoksyczne, należy skonsultować się z odpowiednimi specjalistami i przebadać przez dermatologa.

Każda fiolka liofilizatu zawiera 217,6 mg sodu, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie niskosodowej.

Jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie worykonazolu i fenytoiny / ryfabutyny, przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie ocenić spodziewane korzyści i możliwe ryzyko leczenia skojarzonego.

Podczas stosowania worykonazolu z krótko / długo działającymi narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, konieczne jest uważne monitorowanie możliwych zdarzeń niepożądanych związanych z tym skojarzeniem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i złożone mechanizmy

Podczas farmakoterapii można zaobserwować rozwój przejściowych i odwracalnych zaburzeń widzenia, w tym osłabienie / wzmocnienie percepcji wzrokowej i / lub światłowstręt, zasłonę przed oczami. W przypadku wystąpienia takich niepożądanych reakcji należy zrezygnować z zarządzania transportem drogowym i pracować z innymi złożonymi lub ruchomymi mechanizmami. Należy również unikać jazdy nocą.

Stosowanie w ciąży i laktacji

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży, aby przeanalizować skuteczność i bezpieczeństwo leku w tych okresach. Potencjalne zagrożenie związane z terapią lekiem dla ludzi nie jest znane, jednak w trakcie badań przedklinicznych na zwierzętach wykazano, że może on wywierać toksyczny wpływ na funkcje rozrodcze.

Nie zaleca się stosowania leku przeciwgrzybiczego w okresie ciąży, chyba że zamierzone korzyści dla kobiety przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla zdrowia płodu.

Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka kobiecego. W okresie leczenia farmakologicznego należy przerwać karmienie piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczną antykoncepcję.

Zastosowanie pediatryczne

U dzieci, przyjmowanych doustnie w dawce podtrzymującej 9 mg / kg (ale nie większej niż 350 mg) 2 razy dziennie, szacowany poziom całkowitego stężenia worykonazolu jest porównywalny do tego u dorosłych po doustnym podaniu leku w dawce 200 mg przy tej samej częstotliwości podawania.

W przypadku infuzji dożylnej w dawce 8 mg / kg zawartość leku jest dwukrotnie większa niż przy przyjmowaniu tabletek w dawce 9 mg / kg. Ze względu na stosowanie doustne biodostępność worykonazolu u dzieci może być ograniczona przez zaburzone wchłanianie i wystarczająco małą masę ciała w tym wieku, w takich przypadkach może być wskazane podanie dożylne. Zgodnie z uzyskanymi danymi, dzieci mają wyższą eliminację leku w porównaniu z dorosłymi, co jest wynikiem wyższego stosunku masy wątroby do masy ciała.

Stężenie środka przeciwgrzybiczego w osoczu we krwi przeważającej większości nastolatków odpowiada temu wskaźnikowi u dorosłych. Jednak część z nich, przy niskiej masie ciała w porównaniu z dorosłymi, miała również niższe wartości stężenia leku w osoczu, bliższe wartościom tego wskaźnika u dzieci. Biorąc pod uwagę wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej, młodzież w wieku 12-14 lat o masie ciała poniżej 50 kg jest zobowiązana do stosowania dawki worykonazolu zalecanej dla dzieci.

Ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii u dzieci w wieku poniżej 2 lat, jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (dla tabletek powlekanych - do 3 lat).

Nie badano stosowania worykonazolu u dzieci w wieku od 2 do 12 lat z zaburzeniami czynności wątroby / nerek. Terapię u dzieci i młodzieży, podobnie jak u dorosłych, należy prowadzić przy stałym monitorowaniu czynności wątroby.

Ponieważ częstość występowania reakcji fototoksycznych u dzieci jest większa, a zmiany fototoksyczne mogą przekształcić się w raka płaskonabłonkowego (SCC), ta kategoria pacjentów powinna mieć zapewnioną jak najpełniejszą ochronę skóry przed promieniowaniem ultrafioletowym. Dzieci z objawami fotostarzenia skóry (np. Plamy soczewicowate, piegi) muszą unikać słońca i być badane przez dermatologa nawet po zakończeniu leczenia.

Z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z różnym stopniem ciężkości niewydolności nerek wiązanie worykonazolu z białkami osocza jest w przybliżeniu takie samo.

Przy pojedynczej doustnej dawce tabletek Voriconazole 200 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek od łagodnego [klirens kreatyniny (CC) - 41-60 ml / min] do ciężkiego (CC poniżej 20 ml / min) stopnia, na farmakokinetykę leku nie było istotnego wpływu związanego ze stopniem tego naruszenia.

W przypadku umiarkowanej / ciężkiej niewydolności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 220 μmol / l lub 2,5 mg / dl) odnotowano kumulację betadeksu sulfobutylanu sodu, dodatkowego składnika zawartego w liofilizacie do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Biorąc pod uwagę ten fakt, pacjenci z grupy ryzyka powinni stosować worykonazol doustnie, chyba że spodziewana korzyść z podania dożylnego przewyższa potencjalne zagrożenie. Podczas infuzji roztworu konieczne jest regularne monitorowanie poziomu kreatyniny, aw przypadku wykrycia wzrostu tego ostatniego zdecydować o możliwości przeniesienia pacjenta na tabletki.

Worykonazol jest wydalany podczas hemodializy z klirensem 121 ml / min, dla sulfobutylanu sodu betadeksu (nośnik substancji czynnej) podczas hemodializy, wartość klirensu wynosi 55 ml / min.

Za naruszenia funkcji wątroby

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie worykonazolu z białkami osocza krwi.

Przy wielokrotnym doustnym stosowaniu leku, jego AUC _{t jest} porównywalne u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh), przyjmujących worykonazol w dawce podtrzymującej 100 mg 2 razy dziennie oraz u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby przyjmujących lek dawka 200 mg 2 razy dziennie.

Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugh).

W przypadku ostrego uszkodzenia wątroby objawiającego się zwiększoną aktywnością ACT i ALT nie ma konieczności zmiany dawkowania, jednak zaleca się dalsze monitorowanie wskaźników czynności wątroby.

W przypadku łagodnych / umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasy A i B w skali Child-Pugh) stosuje się standardową dawkę nasycającą worykonazolu, ale dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o 2 razy. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) przepisuje się lek tylko wtedy, gdy spodziewana korzyść przewyższa potencjalne zagrożenie, przy stałym monitorowaniu w celu szybkiego wykrycia objawów możliwego toksycznego działania leku. Kontrola jest konieczna na początku kursu i co najmniej 1 raz w tygodniu w pierwszym miesiącu terapii. Przy kontynuacji kursu i braku zmian w wynikach badań wątrobowych częstotliwość badań laboratoryjnych można zmniejszyć do 1 raz w miesiącu.

Stosować u osób starszych

Profil bezpieczeństwa leku przeciwgrzybiczego nie różni się u pacjentów młodych i starszych. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki worykonazolu w zależności od wieku.

Interakcje lekowe

inhibitory lub induktory izoenzymów CYP2C19, CYP3A4 i CYP2C9: mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu;
ryfampicyna (induktor izoenzymów CYP) w dawce dobowej 600 mg: zmniejsza AUC i C _max worykonazolu odpowiednio o 96 i 93%; terapia skojarzona jest przeciwwskazana;
rytonawir (inhibitor i substrat CYP3A4, induktor izoenzymów CYP), co 12 godzin w dawce 400 mg: zmniejsza AUC i C _max doustnego leku przeciwgrzybiczego średnio odpowiednio o 82 i 66%, wielokrotne doustne stosowanie tego ostatniego nie ma wyraźnego wpływu na AUC i C _max rytonawiru; połączenie jest przeciwwskazane;
warfaryna w dawce 30 mg 1 raz dziennie: na tle jednoczesnego stosowania worykonazolu w dawce 300 mg 2 razy dziennie odnotowuje się wzrost maksymalnego czasu protrombinowego do 93%, przy połączeniu konieczne jest kontrolowanie tego ostatniego;
leki metabolizowane przez izoenzymy CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4: można zaobserwować zwiększenie zawartości tych leków w osoczu;
karbamazepina lub długo działające barbiturany, w tym fenobarbital (silne induktory izoenzymów CYP): możliwe jest znaczne zmniejszenie _{Cmax leku} przeciwgrzybiczego w osoczu; pomimo faktu, że interakcja nie została zbadana, jednoczesne stosowanie leków jest przeciwwskazane;
astemizol, pimozyd, terfenadyna, chinidyna, cyzapryd: możliwy jest znaczny wzrost zawartości tych substancji w osoczu, co może przyczynić się do wydłużenia odstępu QT, aw niektórych przypadkach wywołać migotanie / trzepotanie komór; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane;
cymetydyna (niespecyficzny inhibitor izoenzymu cytochromu P ₄₅₀) 2 razy dziennie w dawce 400 mg: AUC i C _max worykonazolu mogą wzrosnąć odpowiednio o 23 i 18%, nie jest wymagana zmiana dawki leku;
syrolimus, pojedyncza dawka 2 mg: AUC i C _max tego środka zwiększają się odpowiednio o 1014 i 556% (przeciwwskazane jest skojarzenie);
cyklosporyna: można odnotować wzrost AUC i C _max tej substancji, odpowiednio, nie mniej niż 70 i 13%, co u pacjentów, którzy przeszli przeszczep nerki i są w stanie stabilnym, zwiększa ryzyko reakcji nefrotoksycznych; przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się 2-krotne zmniejszenie dawki cyklosporyny i kontrolowanie jej poziomu w osoczu; po zakończeniu leczenia worykonazolem konieczne jest monitorowanie stężenia cyklosporyny i, jeśli to konieczne, zwiększenie jej dawki;
takrolimus w dawce 0,1 mg / kg jednorazowo: jego AUC i C _max zwiększają się odpowiednio o 221 i 117%, czemu mogą towarzyszyć reakcje nefrotoksyczne; zaleca się zmniejszenie dawki tej substancji w celu ⅓ i kontrolowania poziomu w osoczu; po odstawieniu leku przeciwgrzybiczego należy monitorować zawartość takrolimusu i, jeśli to konieczne, zwiększyć jego dawkę;
acenokumarol, fenprokumon (substraty CYP2C9, CYP3A4): ich stężenie w osoczu i czas protrombinowy zwiększają się, należy monitorować te ostatnie w krótkich odstępach czasu i odpowiednio dobrać dawkę antykoagulantów;
lowastatyna (substrat CYP3A4): jej metabolizm jest zahamowany, zwiększa się zagrożenie rozwojem rabdomiolizy; właściwe może być dostosowanie dawki statyny;
glipizyd, tolbutamid, glibenklamid (pochodne sulfonylomocznika, substraty CYP2C9): zwiększa się stężenie tych substancji w osoczu, co zwiększa ryzyko hipoglikemii; należy monitorować poziom glukozy we krwi;
prednizolon (substrat CYP3A4) w dawce 60 mg jednorazowo: AUC i C _max tego środka zwiększają się odpowiednio o 34 i 11%, nie jest wymagana zmiana dawki;
alprazolam, midazolam, triazolam (substraty CYP3A4, benzodiazepiny metabolizowane pod wpływem CYP3A4): ich metabolizm jest zahamowany, zwiększa się stężenie w osoczu, obserwuje się przedłużone działanie uspokajające, może być konieczna zmiana dawek tych substancji;
efawirenz (substrat CYP3A4), w dawce 400 mg 1 raz dziennie: AUC i C _max worykonazolu (200 mg 2 razy dziennie) zmniejszają się o około 77 i 61%, a efawirenz wzrasta odpowiednio o około 44 i 38%; ta kombinacja jest przeciwwskazana;
alkaloidy Vinca (substraty CYP3A4, winblastyna, winkrystyna): zwiększa się ich poziom w osoczu, zwiększa się ryzyko reakcji neurotoksycznych, może być konieczna zmiana dawek tych leków;
ryfabutyna (induktor cytochromu P ₄₅₀) w dawce 300 mg 1 raz / dobę: AUC i C _max worykonazolu (200 mg 1 raz / dobę) zmniejszają się odpowiednio o 78 i 69%; przy równoczesnym stosowaniu zaleca się regularne przeprowadzanie szczegółowej analizy obrazu krwi obwodowej i terminową identyfikację skutków ubocznych ryfabutyny (zapalenie błony naczyniowej oka);
fenytoina (substrat CYP2C9) 300 mg raz dziennie: AUC i C _{max leku} przeciwgrzybiczego zmniejszyły się odpowiednio o 69 i 49%, a AUC i C _max fenytoiny wzrosły odpowiednio o 81 i 67%; jeśli to konieczne, łączone stosowanie powinno uważnie monitorować zawartość fenytoiny w osoczu;
amprenawir, sakwinawir, nelfinawir i inne inhibitory proteazy HIV (inhibitory i substraty CYP3A4): leki te w połączeniu z lekiem przeciwgrzybiczym mogą prowadzić do wzajemnego hamowania metabolizmu; wymagane jest uważne monitorowanie stanu pacjenta, aby zidentyfikować możliwe objawy toksyczności;
ewerolimus: może wystąpić znaczny wzrost stężenia tej substancji w osoczu krwi; nie zaleca się stosowania łączonego;
omeprazol (w dawce 40 mg raz dziennie): AUC i C _max worykonazolu zwiększają się o 41 i 15%, a omeprazolu - odpowiednio o 280 i 116%; dawkę omeprazolu należy zmniejszyć 2 razy;
metadon: możliwy jest wzrost stężenia tej substancji w osoczu krwi, co może powodować efekty toksyczne, w tym wydłużenie odstępu QT; konieczna jest kontrola stanu pacjenta, może być wymagane zmniejszenie dawki leku.

Analogi

Analogami worykonazolu są Voriconazole Sandoz, Vfend, Voriconazole-Teva, Voricoz, Voriconazole-Acri, Voriconazole Canon, Vikand, Biflurin itp.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu chronionym przed wilgocią (dla tabletek) i światłem, niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 ° C, liofilizat do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji - do 30 ° C.

Okres trwałości - 2 lata (liofilizowany proszek i tabletki powlekane) lub 3 lata (liofilizat do przygotowania koncentratu i tabletek powlekanych).

Warunki wydawania aptek

Wydawane na receptę.

Recenzje o worykonazolu

W witrynach medycznych recenzje Voriconazole i jego analogów są niezwykle rzadkie. Większość pacjentów uważa lek za skuteczny środek przeciwgrzybiczy do stosowania ogólnoustrojowego o szerokim spektrum działania.

Wady Voriconazole obejmują jego wysoki koszt.