Sotalol

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Ostatnio zmodyfikowany: 2023-12-15 07:40

Sotalol: instrukcje użytkowania i recenzje

1. Zwolnij formę i skład
2. Właściwości farmakologiczne
3. Wskazania do stosowania
4. Przeciwwskazania
5. Sposób stosowania i dawkowanie
6. Efekty uboczne
7. Przedawkowanie
8. Instrukcje specjalne
9. Stosowanie w ciąży i laktacji
10. Stosowanie w dzieciństwie
11. Przy zaburzeniach czynności nerek
12. Stosowanie u osób starszych
13. Interakcje lekowe
14. Analogi
15. Warunki przechowywania
16. Warunki wydawania aptek
17. Recenzje
18. Cena w aptekach

Nazwa łacińska: Sotalol

Kod ATX: C07AA07

Składnik aktywny: sotalol (sotalol)

Producent: TECHNOLOGY MEDICINES, LLC (Rosja)

Opis i aktualizacja zdjęć: 25.10.2018

Ceny w aptekach: od 59 rubli.

Kup

Sotalol jest lekiem przeciwarytmicznym, nieselektywnym beta-blokerem.

Uwolnij formę i kompozycję

Sotalol jest dostępny w postaci tabletek: obustronnie wypukłych, okrągłych, białych [10 szt. w konturowym opakowaniu acheikova, 30 szt. w polimerowym / plastikowym słoiku (butelce); 3 opakowania lub 1 puszka (butelka) w kartonie].

1 tabletka zawiera:

substancja czynna: chlorowodorek sotalolu - 80 lub 160 mg;
dodatkowe składniki: celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, stearynian magnezu, koloidalny dwutlenek krzemu.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Sotalol to lek przeciwarytmiczny klasy II i III według klasyfikacji Vaughana-Williamsa, wykazujący właściwości nieselektywnego beta-adrenolityku. Substancja jest mieszaniną racemiczną zawierającą stereoizomery D i L sotalolu. Oba izomery charakteryzują się działaniem antyarytmicznym klasy III, jednakże L-stereoizomer jest odpowiedzialny za praktycznie wszystkie właściwości beta-blokujące.

Podobnie jak inne beta-blokery, lek aktywnie hamuje wydzielanie reniny podczas wysiłku i odpoczynku.

Beta-blokujące działanie sotalolu prowadzi do zmniejszenia częstości akcji serca (HR), wykazując ujemny efekt chronotropowy i powoduje ograniczone zmniejszenie skurczów mięśnia sercowego (ujemny efekt inotropowy). Te zmiany w czynności serca powodują zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, zmniejszają obciążenie serca. Działanie przeciwarytmiczne sotalolu spowodowane jest tworzeniem blokady receptorów beta-adrenergicznych, a także wydłużaniem potencjału czynnościowego komórek mięśnia sercowego.

Główną właściwością substancji jest jej zdolność do wydłużania czasu trwania skutecznych okresów refrakcji w komorowych, przedsionkowych i dodatkowych drogach impulsów. Na elektrokardiogramie (EKG) wykonanym w standardowych odprowadzeniach właściwości odpowiadające II i III klasie leków przeciwarytmicznych można odzwierciedlić w postaci wydłużenia odstępów PR, QT i QT _c (QT z korekcją tętna) na tle braku istotnych zmian w czasie trwania zespołu QRS.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie sotalolu w osoczu krwi obserwuje się po 2,5–4 godzinach, a równowagowe w ciągu około 2–3 dni (po zastosowaniu 5–6 dawek). Biodostępność substancji wynosi 90-100%, jednoczesne przyjmowanie z pokarmem zmniejsza jej wchłanianie o około 20%.

Przy stosowaniu dziennych dawek od 160 do 640 mg stężenie sotalolu w osoczu we krwi jest proporcjonalne do przyjętej dawki. Środek jest rozprowadzany w osoczu, w narządach i tkankach obwodowych, okres półtrwania (T _½) może wynosić od 10 do 20 godzin.

Parametry farmakokinetyczne enancjomerów D i L substancji są prawie takie same. Lek nie ulega biotransformacji i nie wiąże się z białkami osocza krwi. Słabo przechodzi przez barierę krew-mózg (BBB), poziom jej zawartości w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi zaledwie 10% poziomu osocza. Lek wydalany jest z organizmu głównie przez nerki, w postaci niezmienionej - około 80-90% przyjętej dawki, reszta wydalana jest z kałem.

Wskazania do stosowania

arytmia komorowa: zagrażająca życiu tachyarytmia komorowa (zapobiegająca nawrotom), objawowa niestabilna tachyarytmia komorowa (terapia);
arytmia nadkomorowa: napadowe migotanie przedsionków, napadowy częstoskurcz przedsionkowy, napadowy częstoskurcz przedsionkowo-komorowy odwrotny typu wtórnego, napadowy częstoskurcz odwrotny przedsionkowo-komorowy z udziałem dodatkowych dróg operacyjnych, napadowy częstoskurcz odwrotny);
migotanie przedsionków lub trzepotanie przedsionków (w celu utrzymania prawidłowego rytmu zatokowego po zatrzymaniu tych arytmii).

Przeciwwskazania

Absolutny:

blokada zatokowo-przedsionkowa;
blok przedsionkowo-komorowy (AV) II - III stopnia;
niewydolność serca w fazie dekompensacji;
wstrząs kardiogenny;
zespół chorego węzła zatokowego (SSS);
Dławica Prinzmetala;
wrodzony / nabyty zespół długiego odstępu QT;
ciężka bradykardia (z tętnem poniżej 50 uderzeń / min);
hipokaliemia;
ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego (w tym zespół Raynauda);
niedociśnienie tętnicze [skurczowe ciśnienie krwi (BP) poniżej 90 mm Hg. Sztuka.];
częstoskurcz komorowy typu piruetowego;
kardiomegalia (bez objawów niewydolności serca);
okres 14 dni po ostrym zawale mięśnia sercowego na tle spadku frakcji wyrzutowej lewej komory (poniżej 40%);
guz chromochłonny (bez jednoczesnego stosowania alfa-blokerów);
kwasica metaboliczna;
ciężki alergiczny nieżyt nosa;
przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub astma oskrzelowa;
znieczulenie ogólne prowadzące do zahamowania czynności mięśnia sercowego (w tym trójchloroetylen lub cyklopropan);
zaburzenia psychiczne: depresja, lęk, senność / bezsenność, depresja, zmiany nastroju;
wiek do 18 lat;
połączenie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) z podawaniem dożylnym (iv) powolnych blokerów kanału wapniowego, które hamują czynność mięśnia sercowego (np. werapamil, diltiazem - ze względu na addytywny wpływ na czynność komór i przewodzenie przedsionkowo-komorowe)
zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, niedoboru laktazy i nietolerancji laktozy;
okres laktacji;
nadwrażliwość na którykolwiek ze składników leku i inne pochodne sulfonamidów.

Krewny (przyjmowanie Sotalolu jest wymagane ze szczególną ostrożnością):

Blok AV I stopień;
okres w ciągu 14 dni od przeżycia zawału mięśnia sercowego;
wydłużenie odstępu QT;
cukrzyca;
upośledzona czynność nerek;
przewlekła niewydolność serca (CHF) (z powodu możliwego dodatkowego zmniejszenia kurczliwości mięśnia sercowego i nasilenia objawów CHF);
naruszenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemia / hipomagnezemia);
depresja (w tym historia);
tyreotoksykoza (Sotalol jest w stanie maskować takie objawy kliniczne tyreotoksykozy, jak tachykardia);
historia reakcji alergicznych, a także jednoczesne leczenie odczulające (ze względu na możliwy wzrost wrażliwości na alergeny, nasilenie nadciśnienia tętniczego i zmniejszenie odpowiedzi terapeutycznej na epinefrynę);
podeszły wiek;
interwencje chirurgiczne;
zatarcie zmian naczyniowych obwodowych;
skurcz oskrzeli (w historii);
łuszczyca (z powodu możliwego pogorszenia przebiegu tej choroby).

Instrukcja użytkowania Sotalolu: metoda i dawkowanie

Sotalol przyjmuje się doustnie 1-2 godziny przed posiłkiem, bez łamania lub żucia, popijając odpowiednią ilością wody. Dawkę leku ustalamy indywidualnie, biorąc pod uwagę nasilenie choroby, EKG, czynność nerek, odpowiedź pacjenta na terapię oraz interakcje z innymi lekami towarzyszącymi.

Na początku kursu zaleca się przyjmowanie leku 80 mg 2 razy dziennie w przybliżeniu co 12 godzin. W przypadku niedostatecznego nasilenia efektu terapeutycznego, w zależności od stanu pacjenta, można stopniowo zwiększać dawkę dobową do 240-320 mg, podzieloną na 2-3 dawki. Większości pacjentów udaje się osiągnąć odpowiedź terapeutyczną podczas stosowania produktu Sotalol w całkowitej dawce dobowej 160-320 mg w 2 dawkach podzielonych.

Na tle rozwoju ciężkich arytmii o charakterze zagrażającym życiu można zwiększyć dawkę maksymalnie do 480 mg na dobę, podzieloną na 2-3 dawki. Wyznaczenie maksymalnych dawek jest dozwolone tylko w przypadkach, gdy potencjalna korzyść z terapii znacznie przewyższa zagrożenie rozwojem działań niepożądanych, zwłaszcza efektów proarytmogennych.

Sotalol działa jak leki przeciwarytmiczne klasy III, dlatego konieczne jest kontrolowanie możliwości wydłużenia odstępu QT oraz, w razie potrzeby, indywidualny dobór dawek.

W przypadku CHF, kardiomiopatii, nadciśnienia tętniczego, dusznicy bolesnej, a także w stanach po zawale mięśnia sercowego terapię należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych. Pacjentom z tych grup ryzyka zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki dobowej 160 mg w 1 lub 2 dawkach. 7 dni po rozpoczęciu kursu, jeśli to konieczne, możliwe jest stopniowe zwiększanie dawki dobowej o 80 mg w odstępach tygodniowych. Dawkę zwiększa się z szybkością zależną od tolerancji leku, oceniając ją na podstawie odpowiedzi klinicznej i stopnia wywołanej bradykardii.

U większości pacjentów, w wyniku stosunkowo długiego T _½ sotalolu, lek jest skuteczny przy przyjmowaniu 1 raz dziennie. Odstęp między dawkami wynosi 160-320 mg na dobę.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek istnieje możliwość rozwoju kumulacji, w wyniku której należy kontrolować częstość akcji serca (co najmniej 50 uderzeń / min) i klirens kreatyniny (CC). Ponieważ sotalol jest wydalany głównie przez nerki, gdy ich aktywność jest upośledzona, T _½ substancji wzrasta, dlatego przy CC poniżej 60 ml / min konieczne jest dostosowanie okresu między dawkami leku zgodnie z poniższą tabelą:

CC> 60-12 godzin;
CC 30–59 - 24 godziny;
CC 10-29 - 36-48 godzin;
CC <10 - wybór indywidualny.

Dawkę leku należy zmniejszyć, gdy poziom CC w surowicy krwi przekracza 120 μmol / l zgodnie z następującymi zaleceniami:

CC <120 μmol / l (CC <1,2 mg / dl) - zwykła dawka;
CC 120-200 μmol / l (CC 1,2-2,3 mg / dl) - ¾ zwykłej dawki;
CC 200–300 μmol / l (CC 2,3–3,4 mg / dl) - ½ zwykła dawka;
CC 300-500 μmol / l (CC 3,4-5,7 mg / dl) - ¼ zwykłej dawki.

Czas trwania leczenia ustala lekarz prowadzący. W przypadku pominięcia jednej z dawek, następnym razem nie należy podwajać dawki, lek przyjmuje się jak zwykle w zalecanej ilości.

Skutki uboczne

narządy klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko - skurcz oskrzeli (głównie z naruszeniem wentylacji płuc);
układ nerwowy: często - zawroty głowy, bóle głowy, parestezje kończyn, lekkie omamy, omdlenia, astenia; z nieznaną częstotliwością - drżenie, zwiększone zmęczenie;
zaburzenia psychiczne: często - senność / bezsenność, lęk, zmiany nastroju, depresja, depresja;
układ sercowo-naczyniowy: często - ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, blokada przedsionkowo-komorowa, bradykardia, duszność, zaburzenia rytmu serca, proarytmia, nasilenie objawów niewydolności serca, obniżenie ciśnienia krwi, arytmia typu „piruet”, obrzęk; o nieznanej częstotliwości - chłód kończyn, nasilone napady dusznicy bolesnej, omdlenia, krótkotrwałe zaostrzenie chromania przestankowego, choroba Raynauda;
narządy zmysłów: często - upośledzenie słuchu, zmiana smaku, zaburzenia widzenia; niezwykle rzadkie - zmniejszenie łzawienia; o nieznanej częstotliwości - zapalenie spojówek i rogówki (należy wziąć pod uwagę przy noszeniu soczewek kontaktowych);
układ pokarmowy: często - bóle brzucha, niestrawność (w postaci nudności, wymiotów), zaparcia, biegunka, wzdęcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej;
tkanka mięśniowo-szkieletowa i łączna: często - skurcze, osłabienie mięśni;
skóra i tkanki podskórne: z nieznaną częstością - dermatoza łuszczycopodobna, świąd, wysypka skórna, zaczerwienienie, pokrzywka, łysienie;
zaburzenia ogólne: często - gorączka, osłabienie, zwiększone zmęczenie;
układ moczowo-płciowy: często - zmniejszona moc;
dane laboratoryjne i instrumentalne: z nieznaną częstością - pojawienie się przeciwciał przeciwjądrowych, hipoglikemia (najczęściej przy cukrzycy lub przy ścisłym przestrzeganiu diety), zawyżone wartości w analizie fotometrycznej moczu na obecność metoksykatecholamin.

Przedawkować

Objawy przedawkowania Sotalolu obejmują: skurcz oskrzeli, obniżone ciśnienie krwi, hipoglikemię, bradykardię, napady uogólnione, utratę przytomności, częstoskurcz komorowy (w tym „piruet”), wydłużenie odstępu QT. W przypadku ciężkiego przedawkowania mogą wystąpić objawy wstrząsu kardiogennego, asystolii, niekiedy śmiertelne.

W takim stanie zaleca się płukanie żołądka, spożycie węgla aktywnego, hemodializę, leczenie objawowe. Jeśli wystąpi bradykardia, zaleca się dożylne wstrzyknięcie atropiny (1-2 razy); dożylny szybki wlew glukagonu w dawce 0,2 mg / kg, a następnie w postaci długiego wlewu dożylnego (w ciągu 12 godzin) w dawce 0,5 mg / kg.

Przy wyraźnym obniżeniu ciśnienia krwi podaje się epinefrynę, wraz z rozwojem skurczu oskrzeli zaleca się stosowanie aminofiliny lub inhalację sympatykomimetyków beta _2- adrenoreceptorów. W przypadku bloku przedsionkowo-komorowego 2-3 stopni i tachykardii typu „piruet” istnieje możliwość zastosowania zewnętrznego rozrusznika tymczasowego. Również w przypadku tachykardii piruetowej wykonuje się kardiowersję, podaje się epinefrynę i / lub siarczan magnezu.

Specjalne instrukcje

Terapia Sotalolem odbywa się pod kontrolą ciśnienia krwi, tętna, EKG. Na początku leczenia lub przy dostosowywaniu dawki należy przeprowadzić odpowiednie badanie lekarskie, które obejmuje monitorowanie czynności nerek, zawartości elektrolitów, monitorowanie EKG (z oceną odstępu QT).

Po odstawieniu leku dawkę należy stopniowo zmniejszać, ponieważ nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do rozwoju zawału mięśnia sercowego i ciężkich arytmii.

Pacjent powinien mieć świadomość, że musi udać się do lekarza, jeśli częstość akcji serca jest mniejsza niż 50 uderzeń / min.

Nagłe odstawienie leku w obecności tyreotoksykozy może nasilać jej objawy, dlatego przed zakończeniem leczenia zaleca się powolne zmniejszanie dawki Sotalolu.

Pacjenci z guzem chromochłonnym powinni przyjmować lek w skojarzeniu z alfa-blokerami.

W przypadku dysfunkcji lewej komory na początku kursu środek należy stosować ostrożnie. Na tle standardowego leczenia (glikozydy nasercowe, diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny itp.) Lek należy przyjmować w niższej dawce początkowej, a następnie dostosowywać dawkę w zależności od sytuacji klinicznej.

W przypadku hipokaliemii / hipomagnezemii może wzrosnąć stopień wydłużenia odstępu QT i ryzyko wystąpienia arytmii typu „piruet”. Przed przyjęciem Sotalolu konieczne jest skorygowanie tych naruszeń równowagi wodno-elektrolitowej.

W przypadku jednoczesnego leczenia lekami obniżającymi poziom magnezu i / lub potasu lub w przypadku ciężkiej / przedłużającej się biegunki należy monitorować równowagę wodno-elektrolitową i stan kwasowo-zasadowy.

Działanie beta-blokerów u palaczy jest osłabione.

Jeśli u pacjentów w podeszłym wieku w trakcie terapii pojawi się niedociśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi poniżej 100 mm Hg), narastająca bradykardia (poniżej 50 uderzeń / min), arytmia komorowa, blokada przedsionkowo-komorowa, skurcz oskrzeli, ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby, konieczne zmniejszyć dawkę Sotalolu lub przerwać stosowanie.

W okresie leczenia wymagane jest zaprzestanie picia alkoholu.

Przed ustaleniem poziomu normetanefryny, katecholamin, wanililowego kwasu migdałowego we krwi i moczu, a także miana przeciwciał przeciwjądrowych w surowicy, lek należy odstawić.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i złożone mechanizmy

Ponieważ podczas terapii istnieje możliwość zwiększonego zmęczenia i bólu głowy, pacjenci prowadzący pojazdy i inne złożone mechanizmy powinni zachować ostrożność.

Stosowanie w ciąży i laktacji

Zgodnie z instrukcją Sotalol przechodzi przez łożysko i jest wykrywany w płynie owodniowym. Beta-adrenolityki osłabiają przepływ krwi przez łożysko, co może powodować wewnątrzmaciczną śmierć płodu. Jeśli w ciąży konieczna jest terapia lekowa, należy ją odstawić 48–72 godzin przed spodziewanym terminem porodu ze względu na możliwość wystąpienia hipokaliemii, depresji oddechowej, niedociśnienia tętniczego i bradykardii u noworodka. W okresie poporodowym u tych noworodków występuje większe prawdopodobieństwo powikłań ze strony serca i płuc.

Stosowanie Sotalolu w czasie ciąży jest dopuszczalne tylko po dokładnej ocenie stosunku wszystkich możliwych czynników ryzyka. Stan noworodków w ciągu 48-72 godzin po porodzie powinien być pod ścisłą kontrolą lekarską.

Ponieważ wiadomo, że lek przenika do mleka kobiecego, osiągając skuteczne stężenia, jeśli konieczne jest jego przyjmowanie w okresie laktacji, należy przerwać karmienie piersią.

Zastosowanie pediatryczne

Lek jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie badano profilu bezpieczeństwa produktu Sotalol w tej grupie wiekowej pacjentów.

Z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku zaburzeń czynności nerek konieczne jest zmniejszenie dawki produktu Sotalol.

Stosować u osób starszych

Farmakokinetyka sotalolu u pacjentów w podeszłym wieku zmienia się nieznacznie, ale przy istniejących zaburzeniach czynności nerek możliwe jest zmniejszenie szybkości jego wydalania, aw konsekwencji zwiększenie jego kumulacji w organizmie. Pacjenci w podeszłym wieku powinni zachować ostrożność podczas stosowania produktu Sotalol.

Interakcje lekowe

leki przeciwarytmiczne klasy IA i III (prokainamid, chinidyna, dyzopiramid i amiodaron): może wystąpić wyraźne wydłużenie odstępu QT; Sotalol można stosować dopiero po zakończeniu terapii antyarytmicznej, pod ścisłą kontrolą, nie wcześniej niż 2-3 T _½ wcześniej stosowanego leku przeciwarytmicznego;
digoksyna: zwiększa się zagrożenie bradykardią (bez zauważalnej zmiany poziomu digoksyny w surowicy krwi);
leki moczopędne wydzielające potas (w tym hydrochlorotiazyd, furosemid): może rozwinąć się hipokaliemia lub hipomagnezemia, zwiększając prawdopodobieństwo arytmii, takich jak „piruet”;
doustne leki przeciwcukrzycowe, insulina: zwiększa się prawdopodobieństwo hiperglikemii, co może wymagać dostosowania dawki leków przeciwcukrzycowych (Sotalol jest w stanie maskować objawy hipoglikemii);
blokery wolnych kanałów wapniowych: zwiększa się ryzyko wystąpienia bradykardii, niedociśnienia tętniczego, niewydolności serca, zaburzeń przewodzenia;
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwarytmiczne klasy I, astemizol, terfenadyna, fenotiazyny, niektóre antybiotyki chinolonowe: możliwe jest wydłużenie odstępu QT (przy takim połączeniu należy zachować ostrożność);
beta ₂ -adrenomimetyki (izoprenalina, terbutalina, salbutamol): może być konieczne zwiększenie dawek tych leków;
środki zubożające magazyn katecholamin (guanetydyna, rezerpina): zaostrza się zagrożenie obniżeniem ciśnienia krwi i / lub wystąpieniem ciężkiej bradykardii, która może powodować omdlenie (z powodu nadmiernego tłumienia napięcia współczulnego układu nerwowego w spoczynku);
leki rozszerzające naczynia krwionośne, leki moczopędne, przeciwnadciśnieniowe i odurzające, fenotiazyny, barbiturany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: ryzyko gwałtownego spadku ciśnienia krwi;
klonidyna (z nagłym odstawieniem), norepinefryna, inhibitory MAO: zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia nadciśnienia tętniczego (terapię klonidyną należy stopniowo odstawiać kilka dni po odstawieniu Sotalolu);
amfoterycyna B, gliko- i mineralokortykosteroidy (w przypadku stosowania ogólnoustrojowego), niektóre środki przeczyszczające: może wystąpić hipokaliemia (należy kontrolować stężenie potasu);
środki do znieczulenia wziewnego (w tym tubokuraryna): zwiększa się ryzyko zahamowania czynności mięśnia sercowego i wystąpienia niedociśnienia tętniczego;
izoenzymy układu cytochromu P ₄₅₀: nie stwierdzono interakcji.

Analogi

Analogami sotalolu są: SotAHEXAL, Sotalol Canon, Sotalex, Tenzol.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem, niedostępnym dla dzieci, w temperaturze do 25 ° C.

Okres przydatności do spożycia wynosi 2 lata.

Warunki wydawania aptek

Wydawane na receptę.

Recenzje Sotalol

Istnieje bardzo niewiele recenzji Sotalolu, a prawie wszystkie z nich wskazują na jego skuteczność w leczeniu arytmii. Pacjenci, którzy zażywali lek, również wskazują, że należy go stosować ściśle według zaleceń i tylko zgodnie z zaleceniami lekarza.

Wady leku obejmują uzależnienie i osłabienie efektu przy długotrwałym stosowaniu, a także możliwy rozwój skutków ubocznych.

Cena Sotalolu w aptekach

Nie ma wiarygodnych danych na temat ceny Sotalolu, ponieważ lek nie jest obecnie sprzedawany w aptekach. Koszt analogu, Sotalol Canon, może wynosić około 75-100 rubli za opakowanie zawierające 20 tabletek po 80 mg.