Mekinist

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Ostatnio zmodyfikowany: 2023-12-15 07:40

Mekinist: instrukcje użytkowania i recenzje

1. Zwolnij formę i skład
2. Właściwości farmakologiczne
3. Wskazania do stosowania
4. Przeciwwskazania
5. Sposób stosowania i dawkowanie
6. Efekty uboczne
7. Przedawkowanie
8. Instrukcje specjalne
9. Stosowanie w ciąży i laktacji
10. Stosowanie w dzieciństwie
11. Przy zaburzeniach czynności nerek
12. Za naruszenia funkcji wątroby
13. Interakcje lekowe
14. Analogi
15. Warunki przechowywania
16. Warunki wydawania aptek
17. Recenzje
18. Cena w aptekach

Nazwa łacińska: Mekinist

Kod ATX: L01XE25

Substancja czynna: trametynib (trametynib)

Producent: Novartis Pharma Stein, AG (Novartis Pharma Stein, AG) (Szwajcaria); Skopinsky Pharmaceutical Plant, LLC (Rosja); GlaxoSmithKline Manufacturing S.p. A. (GlaxoSmithKline Manufacturing, SpA) (Włochy)

Opis i aktualizacja zdjęć: 07.02.2019

Mekinist to lek o działaniu przeciwnowotworowym.

Uwolnij formę i kompozycję

Postać dawkowania Mekinist - tabletki powlekane:

dawka 0,5 mg: obustronnie wypukła, owalna, żółta skorupa, z wygrawerowanym GS na jednej stronie, TFC na drugiej;
dawka 2 mg: obustronnie wypukła, okrągła, różowa pochwa, z wytłoczonym GS na jednej stronie i HMJ na drugiej.

Opakowanie: w pudełku tekturowym 1 butelka po 7 lub 30 tabletek i instrukcja użycia Mekinist.

Skład 1 tabletki:

substancja czynna: trametynib - 0,5 lub 2 mg (w postaci dimetylosulfotlenku trametynibu - 0,563 5 lub 2,254 mg);
składniki pomocnicze (0,5 / 2 mg): hypromeloza 2910 - 7,25 / 8,25 mg; mannitol - 95,47 / 106,95 mg; stearynian magnezu - 1,09 / 1,24 mg; celuloza mikrokrystaliczna - 36,25 / 41,25 mg; kroskarmeloza sodowa - 4,35 / 4,95 mg; koloidalny dwutlenek krzemu - 0,01 / 0,04 mg; laurylosiarczan sodu - 0,017 / 0,068 mg;
otoczka (0,5 / 2 mg): żółcień Opadry 03B120006 (dwutlenek tytanu - 28%; makrogol-400 - 7%; hypromeloza - 63%; barwnik żółty tlenek żelaza - 2%) - 4,35 / 0 mg; Róż Opadry YS-1-14762-A (polisorbat-80 - 1%; dwutlenek tytanu - 31,04%; hypromeloza - 59%; makrogol-400 - 8%; barwnik czerwony tlenek żelaza - 0,96%) - 0 / 4,95 mg.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania monoterapii trametynibem

Trametynib, substancja czynna preparatu Mekinist, jest wysoce selektywnym allosterycznym inhibitorem aktywacji kinaz białkowych aktywowanych mitogenami 1 i 2 (MEK1 i MEK2); należą one do najważniejszych składników szlaku sygnałowego ERK (kinazy regulowanej przez sygnał zewnątrzkomórkowy). U pacjentów z czerniakiem i innymi nowotworami szlak ten zwykle aktywuje zmutowane formy genu BRAF (ludzki gen kodujący białko B-Raf), co z kolei prowadzi do aktywacji MEK i stymuluje wzrost komórek nowotworowych.

Trametynib hamuje aktywność kinazy MEK oraz wzrost linii komórkowych czerniaka i niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją genu BRAF V600. Substancja wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach heteroprzeszczepów czerniaka z mutacją genu BRAF V600.

Mutacje genu BRAF obserwuje się w niedrobnokomórkowym raku płuca (w 2% przypadków) i gruczolakorakach (najczęściej). Typ mutacji V600E stanowi około 50% liczby wszystkich mutacji tego genu w niedrobnokomórkowym raku płuca; stwierdza się również inne mutacje, na przykład V600K, co również prowadzi do rozwoju konstytutywnej aktywacji BRAF i wykazuje wrażliwość na inhibitory BRAF.

Mechanizm działania trametynibu w połączeniu z dabrafenibem

Dabrafenib jest jednym z silnych, współzawodniczących z trójfosforanami adenozyny (ATP), selektywnymi inhibitorami kinaz, które powstają w wyniku mutacji genu BRAF (typu dzikiego i V600), a także kinaz C-Raf typu dzikiego. W przypadku onkogennych mutacji genu BRAF następuje konstytutywna aktywacja szlaku RAS / RAF / MEK / ERK i stymulowany jest wzrost komórek nowotworowych.

Skojarzona terapia z dabrafenibem w tym szlaku sygnałowym zapewnia zahamowanie dwóch kinaz - MEK i B-Raf, w połączeniu, w porównaniu z monoterapią każdym składnikiem, zapewnia skuteczniejsze hamowanie proliferacyjnego przewodzenia sygnału.

Jednoczesne stosowanie dabrafenibu i trametynibu działa addytywnie / synergistycznie w liniach komórkowych niedrobnokomórkowego raka płuca i czerniaka z mutacją genu BRAF V600 i opóźnia pojawienie się oporności w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją genu BRAF V600.

Procesy farmakodynamiczne

Wykazano, że trametynib zmniejsza aktywność fosforylowanej ERK w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600, a także w modelach heteroprzeszczepów niedrobnokomórkowego raka płuca i czerniaka.

Stosowanie trametynibu u chorych na czerniaka z mutacjami w genach NRAS i BRAF prowadzi do zależnej od dawki zmiany biomarkerów nowotworowych, w tym do wzrostu stężenia p27 (markera apoptozy) i zahamowania fosforylowanych ERK i Ki-67 (markera proliferacji komórek nowotworowych).

Po wielokrotnym stosowaniu trametynibu 1 raz dziennie w dawce 2 mg, średnie wartości stężenia substancji przekraczają przedkliniczne stężenie docelowe w 24-godzinnej przerwie między podaniami leku. Zapewnia to trwałe hamowanie szlaku sygnałowego MEK.

Farmakokinetyka

Po doustnym podaniu trametynibu C _max (maksymalne stężenie) występuje po 1,5 godziny. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej Mekinist 2 mg, średnia bezwzględna biodostępność wynosi 72% w porównaniu z po podaniu dożylnym. Po wielokrotnym zastosowaniu występuje proporcjonalny do dawki wzrost C _max i AUC (pole pod krzywą farmakokinetyczną stężenia w czasie).

W wyniku wielokrotnego stosowania preparatu Mekinist w dziennej dawce 2 mg średnie geometryczne wartości C _max i AUC (ekspozycja na trametynib), a także stężenie przed zastosowaniem kolejnej dawki wynosiły 22,2 ng / ml, 370 ng × h / ml i 12,1 ng / ml. ml, podczas gdy stosunek _Cmax do minimalnego stężenia był niski (1,8).

Zmienność między różnymi pacjentami jest niewielka (mniej niż 28%). Po podaniu pojedynczej dawki Mekinist jednocześnie z wysokokalorycznym pokarmem zawierającym dużą ilość tłuszczu, następuje spadek wartości AUC i C _max odpowiednio o 10 i 70% w porównaniu z tymi wskaźnikami obserwowanymi po zażyciu trametynibu na pusty żołądek.

Stopień wiązania z białkami osocza krwi jest wysoki (na poziomie 97,4%). V _d (objętość dystrybucji) po podaniu dożylnym substancji w mikrodawce 0,005 mg wynosi 1060 l.

Metabolizm trametynibu zachodzi głównie na drodze deacetylacji lub deacetylacji z monooksydacją. Następnie deacylowany metabolit jest nadal metabolizowany na drodze glukuronidacji. Deacetylacja jest spowodowana przez karboksyloesterazy i prawdopodobnie inne hydrolityczne izoenzymy.

Przy dłuższym stosowaniu, raz dziennie (codziennie), gromadzi się 2 mg trametynibu, średni współczynnik kumulacji wynosi 6,0. Średni punkt końcowy T _1/2 (okres półtrwania) po przyjęciu pojedynczej dawki wynosi 127 godzin (5,3 dnia). Stężenie równowagi osiągane jest do piętnastego dnia. Klirens osoczowy trametynibu wynosi 3,21 l / h.

Po doustnym podaniu jednorazowej dawki trametynibu znakowanego [¹⁴ C] w postaci roztworu, po 10-dniowym okresie pobierania, całkowita przydzielona dawka jest niska (do 50%), co wiąże się z długim T _1/2.

Wydalanie produktów przemiany materii trametynibu odbywa się głównie przez jelita (ponad 80% radioaktywności znajduje się w kale), niewielka część dawki jest wydalana przez nerki (do 19%). Materiał wyjściowy zawiera mniej niż 0,1% trametynibu wydalanego przez nerki.

Wielokrotne jednoczesne stosowanie trametynibu (1 raz dziennie, 2 mg) i dabrafenibu (2 razy dziennie, 150 mg) prowadzi do zwiększenia AUC i C _max dabrafenibu odpowiednio o 23 i 16%. Zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej za pomocą obliczeń określono nieznaczne zmniejszenie biodostępności trametynibu, co odpowiada 12% zmniejszeniu AUC. Te zmiany w AUC i C _max nie mają znaczenia klinicznego.

Brak danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania

przerzutowy lub nieoperacyjny czerniak z mutacją genu BRAF V600: w monoterapii oraz w skojarzeniu z dabrafenibem; Mekinist w monoterapii u pacjentów z progresją choroby na tle wcześniejszego leczenia inhibitorami BRAF jest nieskuteczny;
stan po całkowitej resekcji czerniaka w III stopniu zaawansowania z mutacją genu BRAF V600: w monoterapii oraz w skojarzeniu z dabrafenibem; stosowany w terapii uzupełniającej;
pospolity niedrobnokomórkowy rak płuca z mutacją genu BRAF V600: preparat Mekinist stosuje się w leczeniu skojarzonym z dabrafenibem.

Przeciwwskazania

Absolutny:

zamknięcie żyły siatkówkowej (RVO);
Ciąża i laktacja;
wiek do 18 lat;
indywidualna nietolerancja składników leku.

Krewny (Mekinist jest mianowany pod nadzorem lekarza):

naruszenia czynności wątroby o umiarkowanym i ciężkim stopniu;
ciężka dysfunkcja nerek;
choroby, które mogą wystąpić z upośledzeniem funkcji lewej komory.

Mekinist, instrukcje użytkowania: metoda i dawkowanie

Tabletki Mekinist przyjmuje się doustnie, popijając szklanką wody, najlepiej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po nim.

Terapię powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Potwierdzenie mutacji genu BRAF V600 za pomocą zwalidowanego lub zatwierdzonego testu należy uzyskać przed rozpoczęciem leczenia (zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z dabrafenibem).

Dabrafenib należy stosować zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w jego instrukcji.

Mekinist przyjmuje 2 mg (maksymalnie) 1 raz dziennie. W przypadku stosowania w skojarzeniu z dabrafenibem, Mekinist zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze wraz z poranną lub wieczorną dawką dabrafenibu.

W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć jak najszybciej, chyba że zostało mniej niż 12 godzin do przyjęcia kolejnej pojedynczej dawki.

Jeżeli w okresie stosowania Mekinist wystąpią niepożądane reakcje, można przerwać terapię, zmniejszyć dawkę lub całkowicie zrezygnować z leczenia.

Zakłada się stopniowe zmniejszanie dawki: pierwsza redukcja do 1,5 mg dziennie, druga - do 1 mg dziennie. Nie zaleca się mniejszej dawki Mekinist.

Dostosowanie dawki w zależności od nasilenia działań niepożądanych (kryteria toksyczności w skali CTC-AE):

Stopień I lub II (tolerowany): Kontynuacja leczenia jest wskazana bez zmiany dawki pod nadzorem lekarza zgodnie ze wskazaniami klinicznymi;
stopień II (niedopuszczalny) lub III: konieczna jest przerwa w terapii do momentu, gdy nasilenie zaburzeń osiągnie 0 - I stopnia. Po wznowieniu przyjmowania leku Mekinist należy zmniejszyć dawkę o jeden poziom (do 1,5 mg na dobę);
IV stopień: zaleca się przerwanie leczenia lub przerwę do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych osiągnie 0 - I stopnia. Po wznowieniu przyjmowania leku Mekinist należy zmniejszyć dawkę o jeden poziom.

Po przeprowadzeniu skutecznej korekty działania niepożądanego dawkę leku można zwiększać stopniowo, zgodnie z tym samym schematem.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania z dabrafenibem należy zmniejszyć dawkę obu leków, a leczenie przerwać lub całkowicie anulować. Wyjątkami są następujące przypadki (w których wymagana jest jedynie korekta schematu dawkowania Mekinist):

zmniejszona LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory);
OVS i OPES (odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki);
IBL (śródmiąższowa choroba płuc), zapalenie płuc.

Wraz z rozwojem bezobjawowego bezwzględnego spadku LVEF o ponad 10% poziomu początkowego, z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy, stosowanie Mekinist zostaje anulowane. W przypadku jednoczesnego leczenia dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce. W przypadku przywrócenia LVEF podawanie preparatu Mekinist można wznowić w dawce zmniejszonej o jeden poziom, pod ścisłą kontrolą stanu pacjenta.

Jeśli dysfunkcja lewej komory odpowiada stopniowi III lub IV lub jeśli występuje powtarzający się nieodwracający spadek LVEF, Mekinist jest całkowicie anulowany.

Jeżeli pacjent skarży się na pogorszenie ostrości wzroku, utratę lub niewyraźne widzenie, należy niezwłocznie przeprowadzić badanie okulistyczne. Jeśli w tym samym czasie zostanie wykryty OVS, Mekinist jest natychmiast anulowany.

Podczas diagnozowania OPES należy postępować zgodnie ze schematem dostosowania dawki leku:

Stopień I: nie wprowadza się żadnych zmian w schemacie leczenia, a stan siatkówki należy oceniać co miesiąc. Jeśli choroba postępuje, należy postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami, stosowanie Mekinist zostaje zawieszone na okres do trzech tygodni;
II - III stopień: stosowanie leku zawiesza się na okres do trzech tygodni;
II - III stopień, który w ciągu 3 tygodni poprawia się do 0 - I stopnia: lek można wznowić w dawce zmniejszonej o 0,5 mg. Jeśli Mekinist jest stosowany w dawce 1 mg, leczenie należy przerwać;
Stopień II - III, brak poprawy w ciągu 3 tygodni do co najmniej I stopnia: terapia jest całkowicie wstrzymana.

Jeśli istnieje podejrzenie IBD lub zapalenia płuc, Mekinist należy przerwać do czasu wykonania badania klinicznego, w tym pacjentów z nowymi / postępującymi objawami (w tym kaszel, duszność, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki) Jeśli diagnoza zostanie potwierdzona, w tym połączenie tych chorób z terapią Mekinist, lek zostaje anulowany.

Skutki uboczne

Kryteria oceny możliwych działań niepożądanych w zależności od częstotliwości ich rozwoju:> 10% - bardzo często; (> 1% i 0,1% oraz 0,01% i <0,1%) - rzadko; <0,01% - bardzo rzadko.

Monoterapia nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka

Najczęściej (w ponad 20% przypadków) na tle stosowania Mekinista rozwijają się takie zaburzenia jak zmęczenie, biegunka, wysypka skórna, obrzęki obwodowe, trądzikowe zapalenie skóry, nudności.

W trakcie badań klinicznych trametynibu prowadzono leczenie objawowe biegunki i wysypki skórnej.

Możliwe naruszenia:

choroby zakaźne i pasożytnicze: często - wysypka krostkowa, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych, infekcyjne uszkodzenie tkanki podskórnej i głębokich warstw skóry;
układ odpornościowy: rzadko - nadwrażliwość; możliwy rozwój zaburzeń w postaci gorączki, wysypki skórnej, zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, zaburzeń widzenia;
krew i układ limfatyczny: często - niedokrwistość;
narząd wzroku: często - obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia widzenia i niewyraźne widzenie; rzadko - RVO, chorioretinopatia, odwarstwienie siatkówki, obrzęk głowy nerwu wzrokowego;
metabolizm i odżywianie: często - odwodnienie;
naczynia: bardzo często - krwawienie, nadciśnienie tętnicze; w większości przypadków krwawienie było łagodne, jednak istnieją doniesienia o ciężkim przebiegu, definiowanym jako objawowe krwawienie w narządzie lub krytycznym obszarze ciała, a także krwotok wewnątrzczaszkowy zakończony śmiercią; często - obrzęk limfatyczny;
serce: często - zmniejszona frakcja wyrzutowa, dysfunkcja lewej komory, bradykardia; rzadko - niewydolność serca;
układ pokarmowy: bardzo często - suchość w ustach, bóle brzucha, biegunka, zaparcia, wymioty, nudności; często zapalenie jamy ustnej; rzadko - zapalenie okrężnicy, perforacja przewodu żołądkowo-jelitowego;
układ oddechowy: bardzo często - duszność, kaszel; często - zapalenie płuc, krwawienia z nosa; rzadko - IBL;
tkanka mięśniowo-szkieletowa i łączna: często - wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; rzadko - rabdomioliza;
skóra i tkanki podskórne: bardzo często - łysienie, swędzenie skóry, suchość skóry, wysypka, trądzikowe zapalenie skóry; często - pęknięcia skóry, rumień, łuszczenie się skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej;
dane instrumentalne i laboratoryjne: często - podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej;
zaburzenia ogólne; bardzo często - gorączka, obrzęk obwodowy, zwiększone zmęczenie; często - osłabienie, zapalenie błon śluzowych, obrzęk twarzy.

Leczenie nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem

Najczęściej (u ≥ 20% pacjentów) rozwijały się następujące zaburzenia: kaszel, wysypka skórna, gorączka, zmęczenie, bóle głowy, wymioty, nudności, dreszcze, biegunka, bóle stawów, nadciśnienie, obrzęki obwodowe.

Możliwe naruszenia (na podstawie połączonych danych z badań klinicznych MEK 115306 i MEK116513 n = 559):

złośliwe, łagodne i nieokreślone nowotwory (w tym polipy i cysty): często - SCRC (rak kolczystokomórkowy skóry), brodawczaki (w tym brodawczaki skóry), rogowacenie łojotokowe; rzadko - nowe ognisko czerniaka pierwotnego, akrochordonu;
choroby zakaźne i pasożytnicze: bardzo często - zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; często - infekcje dróg moczowych, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki podskórnej, wysypka krostkowa;
układ odpornościowy: rzadko - nadwrażliwość;
krew i układ limfatyczny: często - neutropenia, trombocytopenia, anemia, leukopenia;
układ nerwowy: bardzo często - zawroty głowy, bóle głowy;
układ mięśniowo-szkieletowy: bardzo często - bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn; często - zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi, skurcz mięśni; rzadko - rabdomioliza;
skóra i tkanka podskórna: bardzo często - wysypka i swędzenie skóry, suchość skóry, trądzikowe zapalenie skóry; często - nocne poty, hiperkeratoza, łysienie, rumień, rogowacenie słoneczne, zmiany skórne, powierzchowne pęknięcia skóry, zapalenie tkanki podskórnej, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, nadmierna potliwość;
narząd wzroku: często - osłabione i niewyraźne widzenie; rzadko - zapalenie błony naczyniowej oka, chorioretinopatia, obrzęk okołooczodołowy, odwarstwienie siatkówki;
naczynia: bardzo często - krwawienie, nadciśnienie tętnicze; często - niedociśnienie tętnicze; rzadko - obrzęk limfatyczny;
serce: często - bradykardia, zmniejszona frakcja wyrzutowa; rzadko - niewydolność serca, dysfunkcja lewej komory;
układ pokarmowy: bardzo często - zaparcia, bóle brzucha, wymioty, biegunka, nudności; często - zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach; rzadko - perforacja przewodu żołądkowo-jelitowego, zapalenie trzustki;
układ oddechowy: bardzo często - kaszel; często - duszność; rzadko - zapalenie płuc, IBL;
nerki i drogi moczowe: często - niewydolność nerek; rzadko - ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek;
metabolizm i odżywianie: bardzo często - utrata apetytu; często - hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia;
dane laboratoryjne i instrumentalne: bardzo często - wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej; często - wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy i alkalicznej fosfatazy we krwi;
zaburzenia ogólne: bardzo często - obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka, stany zapalne błon śluzowych, osłabienie, dreszcze; często - obrzęk twarzy, zespół grypopodobny.

Terapia uzupełniająca w czerniaku trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem

Przy łącznym stosowaniu Mekinist z dabrafenibem najczęściej (u> 20% pacjentów) obserwowano wystąpienie gorączki, wysypki skórnej, bólu głowy, wzmożonego zmęczenia, nudności, dreszczy, wymiotów, biegunki, bólów mięśni i stawów.

Możliwe naruszenia (zgodnie z wynikami badań klinicznych m = 435):

krew i układ limfatyczny: bardzo często - neutropenia (w tym neutropenia z gorączką, a także przypadki spadku liczby neutrofili spełniających kryteria neutropenii);
układ mięśniowo-szkieletowy: bardzo często - bóle mięśni (w tym bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle w klatce piersiowej), bóle stawów, skurcze mięśni (w tym sztywność mięśni), bóle kończyn; rzadko - rabdomioliza;
infekcje i inwazje: bardzo często - zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (w tym gardła);
narząd wzroku: często - chorioretinopatia (w tym zaburzenia naczyniówki i siatkówki), odwarstwienie siatkówki (w tym OPES w okolicy plamki i OPES), zapalenie błony naczyniowej oka;
nerki i drogi moczowe: rzadko - niewydolność nerek;
skóra i tkanki podskórne: bardzo często - suchość skóry (w tym kserodermia i suchość skóry), wysypka skórna (w tym rumieniowa, swędząca, plamkowo-grudkowa, uogólniona, plamkowa, pęcherzykowa, guzkowa, krostkowa), trądzikowe zapalenie skóry, świąd (w tym narządów płciowych) i narządów płciowych rumień (w tym uogólniony); często - zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej;
układ oddechowy: bardzo często - kaszel (w tym kaszel produktywny);
naczynia: bardzo często - krwawienie (zaburzenie to obejmuje liczne schorzenia, które łączy ogólna nazwa „krwawienie”), nadciśnienie tętnicze (w tym przełom nadciśnieniowy);
układ pokarmowy: bardzo często - biegunka, nudności, bóle brzucha (łącznie z górną i dolną częścią brzucha), wymioty, zaparcia;
dane laboratoryjne i instrumentalne: bardzo często - wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej (w tym podwyższenie wyników testów wątrobowych, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, wzrost aktywności aminotransferaz we krwi, zmiany wyników testów wątrobowych); często - spadek frakcji wyrzutowej, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej;
zaburzenia ogólne: bardzo często - dreszcze, objawy grypopodobne, gorączka (w tym hiperpyreksja), obrzęki obwodowe (w tym obrzęki), zwiększone zmęczenie (w tym zły stan zdrowia i osłabienie).

Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem

Najczęściej (u> 20% pacjentów), stosując Mekinist w skojarzeniu z dabrafenibem w leczeniu pospolitego niedrobnokomórkowego raka płuca, obserwowano rozwój wymiotów, biegunkę, obrzęki obwodowe, gorączkę, nudności, słaby apetyt, suchość skóry, kaszel, dreszcze, osłabienie, zwiększone zmęczenie duszność, wysypka skórna.

Możliwe naruszenia:

złośliwe, łagodne i nieokreślone nowotwory (w tym polipy i cysty): często - SCRC;
układ pokarmowy: bardzo często - wymioty, nudności, utrata apetytu, biegunka, zaparcia; często - ostre zapalenie trzustki;
tkanka mięśniowo-szkieletowa i łączna: bardzo często - bóle stawów, skurcze mięśni, bóle mięśni;
narząd wzroku: często - odwarstwienie siatkówki / nabłonek barwnikowy siatkówki;
krew i układ limfatyczny: bardzo często - neutropenia (w tym neutropenia i spadek liczby neutrofili określany jako neutropenia); często - leukopenia;
nerki i drogi moczowe: często - cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, niewydolność nerek;
układ nerwowy: bardzo często - zawroty głowy, bóle głowy;
serce: często - spadek frakcji wyrzutowej;
naczynia: bardzo często - niedociśnienie tętnicze, krwawienie; często - nadciśnienie tętnicze, zatorowość płucna;
skóra i tkanki podskórne: bardzo często - suchość skóry, rumień, świąd (w tym świąd, swędzenie oczu, świąd uogólniony), wysypka skórna (w tym wysypka uogólniona, grudkowa, plamkowo-grudkowa, plamkowa, krostkowa), hiperkeratoza (w tym popromienna hiperkeratoza), hiperkeratoza, pęcherzykowa i łojotokowa);
metabolizm i odżywianie: bardzo często - hiponatremia; często - odwodnienie;
dane laboratoryjne i instrumentalne: wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej;
zaburzenia ogólne: bardzo często - astenia (w tym pogorszenie samopoczucia i zwiększone zmęczenie), gorączka, dreszcze, obrzęki (w tym obrzęki obwodowe i uogólnione).

Przedawkować

Podczas prowadzenia badań klinicznych nie zarejestrowano przypadków stosowania Mekinist w dawce wyższej niż 4 mg 1 raz dziennie. W badaniach oceniano podawanie doustne 4 mg trametynibu raz na dobę i dawki nasycającej 10 mg raz na dobę przez dwa kolejne dni.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania trametynibu. Leczenie powinno być zgodne z zaleceniami krajowego centrum kontroli zatruć lub objawami klinicznymi. W razie potrzeby terapię wspomagającą przeprowadza się pod kontrolą stanu.

Trametynib w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, więc hemodializa nie zwiększa jego wydalania.

Specjalne instrukcje

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu Mekinist u pacjentów bez mutacji BRAF V600.

W trakcie badań klinicznych odnotowano zmniejszenie LVEF. Mediana czasu do wystąpienia dysfunkcji lewej komory, obniżenia LVEF lub niewydolności serca u pacjentów leczonych preparatem Mekinist zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z dabrafenibem, wynosi 2–5 miesięcy. Na tle chorób, które mogą wystąpić z upośledzeniem funkcji lewej komory, Mekinist należy przepisywać ostrożnie. LVEF u wszystkich chorych należy oceniać przed rozpoczęciem leczenia, a także okresowo przez 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi przez cały okres stosowania leku.

Podczas stosowania leku Mekinist (stosowanie skojarzone lub w monoterapii) zgłaszano ciężkie przypadki rozwoju zjawisk krwotocznych. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnego krwotoku śródczaszkowego podczas leczenia nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka i zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. W badaniu klinicznym dotyczącym uzupełniającego leczenia czerniaka nie odnotowano żadnego śmiertelnego krwawienia. Jeśli pojawią się oznaki krwawienia, pacjent powinien natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Z lub bez wcześniej istniejącego nadciśnienia tętniczego, w okresie leczenia obserwowano epizody podwyższonego ciśnienia krwi. Ciśnienie krwi należy mierzyć przed rozpoczęciem kursu i dalej w trakcie leczenia; w razie potrzeby należy monitorować nadciśnienie za pomocą standardowej terapii.

Pacjenci, u których rozwinęło się zapalenie płuc lub nieswoiste zapalenie jelit podczas stosowania preparatu Mekinist, wymagali hospitalizacji. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów tych zaburzeń wynosi od 60 do 172 dni, średnio 160 dni. Jeśli istnieje podejrzenie rozwoju zapalenia płuc lub IBD, Mekinist jest anulowany do czasu wyjaśnienia diagnozy. Dotyczy to pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami, takimi jak duszność, kaszel, niedotlenienie, nacieki, wysięk opłucnowy. Jeśli diagnoza zostanie potwierdzona, lek zostaje przerwany.

Istnieją informacje o rozwoju rabdomiolizy, podczas gdy niektórzy pacjenci mogą nadal otrzymywać Mekinist. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie lub całkowite odwołanie terapii. Gdy pojawią się objawy tego zaburzenia, należy przeprowadzić odpowiednie badanie i leczenie.

Podczas leczenia produktem Mekinist wystąpiły zaburzenia widzenia, w tym chorioretinopatia, RVO i OPES. W badaniach klinicznych odnotowano pogorszenie ostrości wzroku, niewyraźne widzenie i inne zaburzenia narządu wzroku. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z historią RVO. Przed przyjęciem leku Mekinist należy przeprowadzić dokładne badanie okulistyczne, jeżeli zaistnieje taka potrzeba kliniczna (w tym w przypadku dolegliwości związanych ze wzrokiem w trakcie terapii), należy je powtórzyć. W przypadku wykrycia uszkodzenia siatkówki lek natychmiast odstawia się. Wymagana jest konsultacja ze specjalistą siatkówki.

Wysypkę skórną w badaniach klinicznych preparatu Mekinist obserwowano u około 60% pacjentów otrzymujących lek w monoterapii oraz u 30% pacjentów, którzy otrzymywali terapię skojarzoną z dabrafenibem. Najczęściej wysypka skórna miała I lub II nasilenie i nie wymagała zmniejszenia dawki / przerwania leczenia.

Podczas stosowania preparatu Mekinist, w tym w skojarzeniu z dabrafenibem, odnotowano rozwój DVT (zakrzepicy żył głębokich) i PE (zator tętnicy płucnej). Przy pierwszych objawach tych chorób należy pilnie zwrócić się o pomoc do lekarza.

W trakcie badań klinicznych odnotowano zaburzenia czynności wątroby. W związku z tym w ciągu 6 miesięcy konieczne jest monitorowanie czynności wątroby co 4 tygodnie. Dalsza kontrola jest przeprowadzana w obecności wskazań klinicznych.

U pacjentów przyjmujących Mekinist odnotowano wystąpienie gorączki, częściej w przypadku stosowania go w ramach leczenia skojarzonego. Gorączka może wystąpić w połączeniu z ciężkimi drżeniami, niedociśnieniem tętniczym i odwodnieniem, w rzadkich przypadkach może wystąpić ostra niewydolność nerek. W trakcie i po ciężkich epizodach gorączki konieczne jest monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy we krwi oraz innych wskaźników czynności nerek. Istnieją doniesienia o przypadkach ciężkiej gorączki o etiologii niezakaźnej. W toku badań klinicznych schorzenia te z powodzeniem leczono dostosowując dawkę dabrafenibu i / lub przerywając terapię leczeniem podtrzymującym.

Podczas stosowania preparatu Mekinist, w tym w skojarzeniu z dabrafenibem, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i zapalenia okrężnicy ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z obciążonym wywiadem zapalenia uchyłków jelita, przerzutami do przewodu pokarmowego, a także w połączeniu z innymi lekami o ustalonym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego, terapię Mekinist należy przeprowadzane ostrożnie. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia okrężnicy lub perforacji przewodu pokarmowego należy natychmiast zgłosić się do lekarza.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i złożone mechanizmy

Zdolność prowadzenia pojazdów w trakcie leczenia należy oceniać indywidualnie, na podstawie ogólnego stanu pacjenta i profilu toksyczności trametynibu.

Stosowanie w ciąży i laktacji

Mekinista nie jest przepisywany podczas ciąży / laktacji.

W badaniach trametynibu na zwierzętach ustalono toksyczny wpływ substancji na reprodukcję. Brak danych dotyczących leczenia kobiet w ciąży. U zwierząt podczas stosowania trametynibu obserwowano toksyczność matczyną i toksyczność dla rozwijającego się płodu. Przy stężeniu substancji 0,3 i 1,8 razy większym niż przy stosowaniu u ludzi w maksymalnej zalecanej dawce dobowej wynoszącej 2 mg, w badaniach na zwierzętach odnotowano zmniejszenie masy ciała płodu, a także wzrost częstości strat po implantacji. Badania na zwierzętach innych gatunków wykazały niską masę urodzeniową, wzrost częstości strat po implantacji oraz rozwój zmian kostnienia.

Kobieta powinna zostać poinformowana o istniejącym ryzyku dla rozwoju płodu.

Nie ma dowodów na poparcie lub odrzucenie wydzielania trametynibu do mleka kobiecego. Brak informacji o wpływie leku Mekinist na dzieci otrzymujące mleko matki, a także o istnieniu wpływu na produkcję mleka matki, ale nie można wykluczyć tego ryzyka.

Należy ostrzec matkę karmiącą o istniejącym ryzyku dla dziecka. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka i znaczenie terapii dla matki.

Kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym należy poinformować o szkodliwym wpływie trametynibu na rozwijający się płód, które stwierdzono w badaniach na zwierzętach, oraz stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie stosowania preparatu Mekinist i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

Dabrafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia terapii skojarzonej. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji, na przykład metod barierowych.

Nie ma informacji o wpływie Mekinist na płodność człowieka. Nie prowadzono badań płodności na zwierzętach, odnotowano jednak rozwój działań niepożądanych ze strony układu rozrodczego samicy. Należy pamiętać, że mekinista u ludzi może niekorzystnie wpływać na płodność.

Zastosowanie pediatryczne

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Mekinist u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone, dlatego lek nie jest przepisywany pacjentom poniżej 18 roku życia.

Z zaburzeniami czynności nerek

Mekinist przepisuje się ostrożnie pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Za naruszenia funkcji wątroby

Mekinist przepisuje się ostrożnie pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje lekowe

Rozwój interakcji trametynibu z innymi lekami / substancjami jest mało prawdopodobny.

Przy wielokrotnym jednoczesnym stosowaniu dabrafenibu i trametynibu zwiększa się AUC i C _max dabrafenibu odpowiednio o 23 i 16%. Zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej, istnieje również niewielki spadek biodostępności trametynibu, odpowiadający zmniejszeniu jego AUC o 12%.

Te zmiany w procesach farmakokinetycznych dabrafenibu i trametynibu nie mają znaczenia klinicznego. Dane dotyczące interakcji dabrafenibu z innymi lekami są wskazane w instrukcji jego stosowania.

Analogi

Analogiem Mekinist jest Tafinlar Combo.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze 2–8 ° C w oryginalnym opakowaniu. Trzymać z dala od dzieci.

Po otwarciu butelki lek można przechowywać w temperaturze do 30 ° C nie dłużej niż 30 dni.

Okres przydatności do spożycia wynosi 2 lata.

Warunki wydawania aptek

Wydawane na receptę.

Recenzje o Mekinist

Najczęściej opinie na temat Mekinist znajdują się na forach służących do komunikacji z pacjentami chorymi na raka. Pacjenci zwracają uwagę, że lek jest skuteczny przeciwko mutacjom w genie BRAF V600. W większości przypadków dyskutuje się o możliwości uzyskania leku w ramach świadczenia federalnego, ponieważ jego koszt jest tak wysoki, że sprawia, że Mekinist jest praktycznie nieosiągalny dla wielu pacjentów.

Tolerancja i efekt terapeutyczny zależą od różnych czynników, dlatego mają dużą zmienność indywidualną.